Contrôle épigénétique de l'homéostasie et de la plasticité du développement

Comment les processus développementaux résistent-ils aux variations génétiques, stochastiques ou de l’environnement, i.e. comment l’homéostasie du développement est-elle maintenue ? Comment l’environnement induit-il des modifications des phénotypes ? i.e. comment la plasticité du développement est-elle contrôlée ? Pour répondre à ces questions, nous combinons description morphométrique d’un organe et analyse de ses transcriptome et épigénome.

Nos travaux suggèrent que ces deux facettes de la variabilité phénotypique sont contrôlées par des mécanismes transcriptionnels épigénétiques.

En utilisant l’aile de drosophile, nous avons découvert deux mécanismes importants dans l’homéostasie du développement. D’une part, Cyclin G, une cycline transcriptionnelle, participe au contrôle des variations stochastiques ; d’autre part, la biogenèse des ribosomes serait stabilisée par l’activité transcriptionnelle de la protéine ribosomique L12. Nous étudions ces processus afin d’identifier les réseaux de gènes qui sous-tendent l’homéostasie du développement.

L’abdomen postérieur des femelles de drosophiles est un modèle d’étude de la plasticité du développement. Un réseau de régulations géniques sensible à la température contrôle la pigmentation dans ce tissu. tan, qui code une enzyme impliquée dans la production de mélanine, est un effecteur majeur de ce réseau. Nous complétons ce réseau afin d’identifier des acteurs de la plasticité du développement.

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Notre équipe s’intéresse aux deux facettes de la variabilité phénotypique, à savoir l’homéostasie du développement (i.e. le maintien du phénotype en dépit de perturbations génétiques, environnementales et stochastiques) et la plasticité du développement (i.e. la capacité d’un organisme en développement à exprimer différents phénotypes à partir d’un même génotype selon les conditions environnementales). L'identification des mécanismes qui sous-tendent l’homéostasie et la plasticité du développement est fondamentale tant en biologie du développement qu’en biologie de l’évolution, la sélection opérant sur les phénotypes. Par ailleurs, homéostasie et plasticité du développement peuvent être des facteurs d’adaptation des organismes à leur environnement. Nos travaux visent à identifier les bases génétiques et épigénétiques de l’homéostasie et de la plasticité du développement chez Drosophila melanogaster. Nous étudions deux organes modèles : l’aile, dont la structure plane et stéréotypée permet une analyse quantitative des variations de taille et de forme, et l’épithélium de l’abdomen postérieur des femelles, dont la pigmentation est très sensible aux variations de température. Nous analysons le transcriptome et l’épigénome de ces organes dans des conditions génétiques et environnementales variées. Nos résultats mettent en évidence un rôle important de l’épigénome dans l’homéostasie et la plasticité du développement. A partir de ces données génétiques et épigénomiques, nous construisons les réseaux de gènes qui sous-tendent l’homéostasie et la plasticité du développement. Nous envisageons ensuite de modéliser ces réseaux pour comprendre les mécanismes de l’’homéostasie et de la plasticité. Nos résultats ont déjà permis de caractériser plusieurs acteurs essentiels de ces mécanismes.

Résultats importants

Une cycline transcriptionnelle, Cyclin G, participe à l’homéostasie de la croissance1. En effet, la surexpression de cette cycline dans une population de mouches isogéniques élevées dans un environnement standardisé augmente l’asymétrie fluctuante des organes, une asymétrie stochastique qui reflète une perturbation de l’homéostasie de la croissance1. Nous avons utilisé la dérégulation de Cycline G comme un système sensibilisé pour identifier les bases génétiques et épigénétiques du contrôle de l’homéostasie de la croissance (crible à grande échelle et crible de gènes candidats). Cycline G interagit avec plusieurs facteurs connus pour façonner l’épigénome. En effet, elle interagit génétiquement avec les complexes chromatiniens Polycomb et Trithorax, et physiquement avec deux de leurs co-facteurs, Corto et ASX2. Nous avons récemment montré que Cycline G interagit avec certains complexes Polycomb dans le contrôle de l’homéostasie de la croissance. Un autre résultat original obtenu dans notre équipe est le rôle d’une protéine ribosomique, RPL12, dans le contrôle de la transcription des gènes3. Cette fonction est liée à l’interaction directe entre le chromodomaine de Corto et une forme méthylée de RPL12 (RPL12K3me3). Par des expériences de RNA-seq, nous avons montré que Corto, RPL12 et Cycline G régulent l’expression de gènes impliqués dans la biogenèse des ribosomes. Ainsi, un réseau centré sur ces trois noeuds pourrait assurer l’homéostasie de la croissance en exerçant un contrôle épigénétique de la biogenèse des ribosomes. En recherchant les interacteurs génétiques et physiques de ces trois noeuds, nous enrichissons progressivement ce réseau.

Nous avons identifié quelques membres d’un réseau de régulations géniques qui contrôle la pigmentation et est sensible à la température4. Pour compléter ce réseau, nous avons tout d’abord analysé le transcriptome de l’épithélium de l’abdomen postérieur de femelles élevées à différentes températures (pupes et jeunes adultes). Ces expériences ont révélé que le gène tan, qui code une enzyme impliquée dans la production de mélanine, est un effecteur majeur de ce réseau5 alors que le gène yellow est impliqué dans une moindre mesure6. L’activité d’un enhancer de tan, t-MSE, est modulée par la température5. La plasticité thermique de l’expression de tan est corrélée avec le niveau de la marque épigénétique activatrice H3K4me3 sur son promoteur, marque apposée par l'enzyme Trithorax5. Cette marque pourrait représenter une marque universelle de plasticité car des résultats similaires ont été obtenus chez d’autres organismes. Nous avons montré que Trithorax est l’enzyme qui appose cette marque5. Par des expériences complémentaires (crible simple hybride dans la levure et crible génétique ciblant des facteurs de transcription et des régulateurs de la chromatine, normes de réaction), nous avons identifié des régulateurs de tan sensibles à la température. Nous réalisons actuellement des expériences d’épistasie à partir de ces gènes pour bâtir le réseau génétique de la plasticité pigmentaire. Notre objectif est de modéliser ce réseau. Nous avons analysé l’effet de la variation génétique naturelle de l’enhancer de tan en utilisant des lignées transgéniques7. Le fait que la même séquence régulatrice médie l’effet de l’environnement et soit impliquée dans l’évolution nous a conduit à réfléchir sur les liens entre plasticité phénotypique et évolution8.

  • 1Debat et al. (2011) PLoS Genet 7, e1002314
  • 2Dupont et al. (2015) Epigenetics & Chromatin 8, 18
  • 3Coléno-Costes et al. (2012) PLoS Genet 8, e1003006
  • 4Gibert et al. (2007) PLoS Genet 3, e30
  • 5Gibert et al. (2016) PLoS Genet 12, e1006218
  • 6Gibert et al., (2017) Sci Rep 7 :43370
  • 7Gibert et al. (2017) Genome Biol 18(1)
  • 8Gibert (2017) Dev Genes Evol : Aug 6

Projets

Homéostasie et plasticité développementales utilisent-elles des processus communs ? Si c’est le cas, quelles peuvent en être les conséquences dans un environnement fluctuant ? Quels sont les facteurs de l’environnement qui les perturbent ? sont les questions qui animeront notre recherche future.

Collaborations

  • Dr. Vincent Debat, UMR7205 Institut de Systématique, Evolution, Biodiversité (ISYEB) MNHN, Paris - Control of developmental noise, geometric morphometrics.
  • Dr. Bart Deplancke, EPFL, Lausanne, Suisse - Identification of direct regulators of tan using automated yeast simple hybrid.
  • Pr. Stéphane Le Crom, Genomic Paris Centre, ENS, Paris - Transcriptomic and epigenomic analyses. 
  • Pr. Bruno Lemaître, EPFL, Lausanne, Suisse - Pigmentation and immunity.
  • Dr. Raphaël Margueron, UMR3215 Developmental Biology and Genetics, Institut Curie, Paris – The Drosophila RPL12 methyltransferase.
  • Dr. Christian Schlötterer (Vetmeduni, Vienna, Austria): Natural variation for pigmentation.
  • Pr. Hédi Soula, Centre de Recherche des Cordeliers, UPMC – Modeling pigmentation gene networks.