Développement et plasticité des réseaux neuronaux

Notre objectif est d'explorer des mécanismes moléculaires et cellulaires originaux de développement et de plasticité normal(e) et pathologique des réseaux neuronaux.

Notre travail est réalisé chez des souris sauvages et manipulées génétiquement, sur

  • i) le système olfactif caractérisé par une double neurogénèse continue produisant des neurones sensoriels dans l'épithélium olfactif et des interneurones dans le bulbe olfactif
  • ii) les systèmes moteurs permettant la latéralization du contrôle moteur (i.e la capacité à réaliser des mouvements indépendants avec nos deux mains).

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Nous avons trois projets principaux :

  • L'étude du développement et du guidage des axones sensoriels olfactifs, et notamment du rôle dans ce guidage des récepteurs olfactifs et de leur synthèse locale dans l'axone, ainsi que du rôle de la tension mécanique des axones dans leur fasciculation/défasciculation;
  • L'étude du rôle de la protéine de liaison à l'ARN Fragile X Mental Retardation Protein (un régulateur clé de la traduction locale d'ARNm dendritiques), ainsi que celui du cil primaire et de la signalisation AMPC, dans la migration et l'insertion fonctionnelle des cellules granulaires dans le réseau olfactif bulbaire;
  • L'étude de la mise en place des connections impliquées dans le contrôle de la latéralisation du mouvement : le paradigme des Mouvements Miroirs Congénitaux (projet MoMiC)

Résultats importants

Nous avons montré que :

  • les ARNm codant des récepteurs olfactifs (RO) sont associés à des polysomes dans les axones olfactifs, et que leur localisation et traduction axonale est régulée au cours du développement (Dubacq et al., 2009);
  • des RO, ainsi que le récepteur b2-adrenergic (un GPCR capable de mimer in vivo les fonctions des RO dans le tri des axones olfactifs) confèrent aux cellules qui les expriment des capacités d'adhésion (Richard et al., 2013);
  • FMRP joue un rôle clé dans la différenciation morphologique et la différenciation fonctionnelle des cellules granulaires (GC) dans le bulbe olfactif adulte (Scotto-Lomassese et al., 2011);
  • l'ARNm CaMKIIa est transporté dans les dendrites des GCs que sa localisation synaptique est augmentée par un stimulus olfactif de manière dépendante des canaux NMDA, et que chez des souris dépourvues du 3'UTR de CaMKIIa, la localisation dendritique de l'ARNm et les capacités d'apprentissage olfactif associatif sont altérés (Néant-Féry et al., 2012);
  • DCC contrôle le croisement de la ligne médiane par le faisceau corticospinal de façon non-cellule-autonome (Welniarz et al., 2017);
  • Des mutations dans le gène Nétrine sont responsables du syndrome des mouvements mirroirs (Méneret et al., 2017).

Projets

  • Projet 1: Caractérisation des éléments cis- et trans-régulateurs de la localisation et traduction axonale des ARNm codant les récepteurs olfactifs, caractérisation des machineries de synthèse et trafic de protéines dans les axones olfactifs, caractérisation et modélisation de la dynamique des interactions entre axones olfactifs à l'aide de méthodes biophysiques et des outils de la physique statistique.
  • Projet 2: Identification de nouvelles cibles ARNm de FMRP et de leur rôle dans les dendrites des cellules granulaires, caractérisation des modifications structurales induites par l'apprentissage olfactif chez l'adulte, et de leurs corrélats moléculaires. Etude du rôle de FMRP dans la niche neurogénique de la zone sous-ventriculaire adulte.
  • Projet 3: Momic ou le paradigme des Movements Miroirs Congenitaux (MMC) : Les trois gènes connus pour être impliqués dans cette maladies sont DCC, NTN1 et RAD51. Nous avons montré que les patients MMC porteurs d'une mutation dans l'un de ces trois gènes ont une proportion accrue de projections non croisées du faisceau corticospinal. Notre hypothèse est que la perturbation du croisement des axones cortico-spinaux au cours du développement aboutit à une transmission bilatérale de la commande motrice. Pour tester cette hypothèse, nous poursuivons 3 objectifs : 1) préciser le lien entre croisement de la ligne médiane par le faisceau corticospinal et la latéralisation du contrôle moteur, 2) élucider le scénarion moléculaire qui gouverne le guidage du faisceau corticospinal au cours du développement, 3) découvrir la fonction cytoplasmique de RAD51 dans les axones cortico-spinaux.

Collaborations

  • Bardoni Barbara (IMCP, Nice)
  • Bréau Marie (LBD et LJP, IBPS, Paris)
  • Chédotal Alain (Institut de la Vision, Paris)
  • Didier Anne (Univ. Lyon 1)
  • Flamand-Roze Emmanuel (ICM, Paris)
  • Greer Charles (Yale Univ., New Haven)
  • Métin Christine (Institut Fer à Moulin, Paris)
  • Saghatelyan Armen (Univ. Laval, Québec, Canada)
  • Schneider-Maunoury Sylvie (LBD, IBPS, Paris)
  • Spassky Nathalie (ENS, Paris)
  • Zapotocky Martin (Acad. Sci. Czech Rep. and Charles Univ., Prague)