Développement et plasticité des réseaux neuronaux

Notre objectif est d'explorer les mécanismes moléculaires et cellulaires de développement et de plasticité des réseaux neuronaux.

Notre objectif est d'explorer des mécanismes moléculaires et cellulaires originaux de développement et de plasticité normal(e) et pathologique des réseaux neuronaux.

Notre travail est réalisé chez des souris sauvages et manipulées génétiquement, sur

  • i) le système olfactif caractérisé par une double neurogénèse continue produisant des neurones sensoriels dans l'épithélium olfactif et des interneurones dans le bulbe olfactif
  • ii) les systèmes moteurs permettant la latéralization du contrôle moteur (i.e la capacité à réaliser des mouvements indépendants avec nos deux mains).

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Nous avons trois projets principaux :

  • L'étude du développement et du guidage des axones sensoriels olfactifs, et notamment du rôle dans ce guidage des récepteurs olfactifs et de leur synthèse locale dans l'axone;
  • L'étude du rôle de la protéine de liaison à l'ARN Fragile X Mental Retardation Protein (un régulateur clé de la traduction locale d'ARNm dendritiques), ainsi que celui de ses ARNm cibles (par exemple l'ARNm CamKIIa), dans l'insertion fonctionnelle des cellules granulaires dans le réseau olfactif bulbaire;
  • L'étude de la mise en place des connections impliquées dans le contrôle de la latéralisation du mouvement et notamment du rôle dans ces processus de RAD51 (protéine associée à des mécanismes de réparation de l’ADN), dont la mutation chez l'homme induit des mouvements miroirs.

-- Homotypic and heterotypic adhesion induced by odorant receptors and the b2-adrenergic receptor. (2013) PLoS One more

-- RAD51 haploinsufficiency causes congenital mirror movements in humans.(2012) Am J Hum Genet. more

-- Fragile X mental retardation protein regulates new neuron differentiation in the adult olfactory bulb. (2011) J Neurosci more

Résultats importants

Nous avons montré que :

  • les ARNm codant des récepteurs olfactifs (RO) sont associés à des polysomes dans les axones olfactifs, et que leur localisation et traduction axonale est régulée au cours du développement (Dubacq et al., 2009);
  • des RO, ainsi que le récepteur b2-adrenergic (un GPCR capable de mimer in vivo les fonctions des RO dans le tri des axones olfactifs) confèrent aux cellules qui les expriment des capacités d'adhésion (Richard et al., 2013);
  • FMRP joue un rôle clé dans la différenciation morphologique et la différenciation fonctionnelle des cellules granulaires (GC) dans le bulbe olfactif adulte (Scotto-Lomassese et al., 2011);
  • l'ARNm CaMKIIa est transporté dans les dendrites des GCs que sa localisation synaptique est augmentée par un stimulus olfactif de manière dépendante des canaux NMDA, et que chez des souris dépourvues du 3'UTR de CaMKIIa, la localisation dendritique de l'ARNm et les capacités d'apprentissage olfactif associatif sont altérés (Néant-Féry et al., 2012);
  • que le gène RAD51, impliqué dans les mouvements en mirroir chez l’homme, (et connu pour être impliqué dans la réparation de l’ADN) est exprimé dans le cortex moteur et le trajet du faisceau corticospinal pendant le développement chez la souris (Depienne et al., 2012).

Projets

  • Projet 1: Caractérisation des éléments cis- et trans-régulateurs de la localisation et traduction axonale des ARNm codant les récepteurs olfactifs, caractérisation des machineries de synthèse et trafic de protéines dans les axones olfactifs, caractérisation et modélisation de la dynamique des interactions entre axones olfactifs à l'aide de méthodes biophysiques et des outils de la physique statistique.
  • Projet 2: Identification de nouvelles cibles ARNm de FMRP et de leur rôle dans les dendrites des cellules granulaires, caractérisation des modifications structurales induites par l'apprentissage olfactif chez l'adulte, et de leurs corrélats moléculaires. Etude du rôle de FMRP dans la niche neurogénique de la zone sous-ventriculaire adulte.
  • Projet 3: Elucidation du rôle de RAD51 dans le développement des circuits moteurs et dans la latéralisation du contrôle moteur, identification des mécanismes moléculaires et développementaux qui contrôlent le croisement de la ligne médiane par les axones corticospinaux et transcalleux, et détermination de la contribution du croisement normal des voies corticospinales et transcalleuses à la latéralisation du système moteur.

Collaborations

  • Charles Greer (Yale Univ., New Haven).
  • Martin Zapotocky (Acad. Sci. Czech Rep. and Charles Univ., Prague)
  • Frédéric Pincet (ENS, Paris)
  • Alexandre Favereau et Marc Landry (Univ. Bordeaux 2)
  • Anne Didier (Univ. Lyon 1)
  • Armen Saghatelyan (Univ. Laval, Québec, Canada)
  • Emmanuel Flamand-Roze (ICM, Paris)
  • Alain Chédotal (Institut de la Vision, Paris)