Expression des gènes et comportements adaptatifs

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On sait que l’expression génique des cellules neurales est remodelée pour permettre à l’organisme de s’adapter aux modifications de l’environnement. Nous nous intéressons aux mécanismes transcriptionnels et épigénétiques qui sous-tendent les réponses physiologiques et comportementales nécessaires à l’adaptation de l’organisme à son environnement. Nos travaux sont centrés sur l’étude de la fonction de facteurs de transcription, tels les récepteurs d’hormones stéroïdes ou les facteurs STATs, induits par des hormones libérées en réponse à des variations de l’environnement et sur l’étude de modificateurs épigénétiques qu’ils recrutent. Nous développons des souris dépourvues de ces facteurs dans des populations cellulaires ciblées (sous populations neuronales, précurseurs neuraux, microglie, astrocytes, ...) et étudions les conséquences comportementales, physiologiques et moléculaires de ces mutations.

Dans ce contexte, nous sommes particulièrement intéressés par l’effet du stress sur les émotions et le plaisir et sur l’apparition de pathologies comportementales et neurologiques. De la même façon, nous étudions comment le contrôle hormonal de l’expression des gènes modèle les comportements sexuels et sociaux.

Résultats importants et projets

Un stress physique ou émotionnel provoque la libération rapide d’hormones glucocorticoïdes par les glandes surrénales (cortisol chez l’Homme, corticosterone chez les rongeurs). Cette bouffée d’hormones atteint l’ensemble des tissus et orchestre les réponses métaboliques, physiologiques et comportementales dont l’organisme a besoin pour s’adapter. Bénéfique dans son fonctionnement normal, ce mécanisme peut provoquer des pathologies métaboliques ou comportementales suite à des réponses trop fréquentes ou excessives. Les glucocorticoïdes activent leur récepteur (GR), un facteur de transcription. Nous avons apporté les premières évidences génétiques montrant que le GR cérébrale est un modulateur clé des comportements liés au stress chez la souris. L’invalidation du gène GR dans le cerveau réduit l’anxiété, les comportements de type dépressif et les réponses aux drogues toxicomanogènes. L’action du GR sur ces différents comportements résulte probablement de son activation dans des structures et des types cellulaires distincts. La transmission dopaminergique module les émotions, la motivation, la mémoire et l’apprentissage. Le GR des neuronessensibles à la dopamine est indispensable pour les réponses à la cocaïne et l’aversion sociale, un comportement acquis dans une situation de stress chronique, à la suite d’agressions répétées (Ambroggi et al. 2009 Nature Neuroscience, Barik et al. 2010 Biol. Psy., Barik et al. 2013 Science).

La réponse au stress facilite également l’apparition et la progression de désordres neurologiques. Combinant l’invalidation conditionnelle du gène GR et des modèles expérimentaux de la maladie de Parkinson, nous avons montré que le GR de la microglie, en réprimant l’inflammation, protège les neurones à dopamine (Carrillo de Sauvage et al. 2013 Cell Death & Diff, Ros-Bernal et al. 2011 PNAS).

Actuellement, nous précisons la dissection anatomique des fonctions du GR et identifions les mécanismes moléculaires sous-jacents. Dans les modèles pertinents, nous identifions les gènes cibles de GR, par l’étude des transcriptomes, et les mécanismes mis en jeu par l’invalidalition conditionnelle des gènes codant pour des partenaires de ce facteur de transcription.

Collaborations

  • Collaborations internationales :

Daniela Kaufer (UC Berkeley, California, USA)

Jan-Wilhelm Kornfeld (Max-Planck Institute, Cologne, Germany)

Alban de Kerchove d’Exaerdre (Université Libre de Bruxelles, Belgium)

  • Collaborations nationales :

Philippe Faure (IBPS, UPMC, Paris)

Pier-Vincenzo Piazza, Jean-Michel Revest (Institut Magendie, INSERM, Bordeaux)

Michael Schumacher (INSERM UMR 788, le Kremlin-Bicêtre)

Etienne Hirsch, Stéphane Hunot (ICM, UPMC, Paris)

Christian Giaume (Collège de France, Paris)

Patrice Mollard, Agnès Martin (IGF, CNRS, Montpellier)