C. elegans hérédité et développement

Nous étudions les mécanismes garants de la transmission maternelle du génome mitochondrial chez le nématode C. elegans.

La fécondation de l'ovocyte par un spermatozoïde est une étape clé de la reproduction sexuée qui provoque des transformations radicales et rapides dans l'oeuf. La contribution génétique et épigénétique n'est pas la même pour les deux gamètes puisque le génome des mitochondries n'est transmis que par l'ovocyte. Cette transmission uniparentale maternelle est une caractéristique conservée chez de nombreuses espèces expliquant la transmission par la mère de certaines maladies mitochondriales chez l'Homme. Les mécanismes responsables de l'exclusion ou de la dégradation dans l'oeuf des mitochondries paternelles et leurs génomes sont toujours mal compris. C'est en utilisant le nématode C. elegans que nous sommes parvenus à identifier le mécanisme principal de cette dégradation : l'autophagie. Notre objectif est maintenant de comprendre :

  • Comment les composants paternels sont ciblés ?
  • Quelles sont les conséquences de leur maintien sur le développement de l'embryon et sur les générations suivantes ?

Nous étudions également les mécanismes et acteurs majeurs de cette autophagie spontanée et physiologique, en tirant profit de la simplicité de notre système modèle et des avantages méthodologiques qu'il offre (imagerie du vivant, génétique et RNAi)

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Nous étudions les mécanismes garants de la transmission maternelle du génome mitochondrial chez le nématode C. elegans.

La fécondation de l'ovocyte par un spermatozoïde est une étape clé de la reproduction sexuée qui provoque des transformations radicales et rapides dans l'oeuf. La contribution génétique et épigénétique n'est pas la même pour les deux gamètes puisque le génome des mitochondries n'est transmis que par l'ovocyte. Cette transmission uniparentale maternelle est une caractéristique conservée chez de nombreuses espèces expliquant la transmission par la mère de certaines maladies mitochondriales chez l'Homme. Les mécanismes responsables de l'exclusion ou de la dégradation dans l'oeuf des mitochondries paternelles et leurs génomes sont toujours mal compris. C'est en utilisant le nématode C. elegans que nous sommes parvenu à identifier le mécanisme principal de cette dégradation : l'autophagie. L’autophagie est une voie catabolique intracellulaire qui permet l’élimination de protéines ou d’organites cellulaires par leur prise en charge dans un compartiment à doubles membranes lipidiques qui fusionne avec les lysosomes. Les composants sont alors digérés par des hydrolases acides et libèrent des composés qui peuvent être réutilisés par la cellule.

Résultats importants

Nous avons ainsi démontré que, chez C. elegans, les mitochondries spermatiques ainsi que d’autres organites membranaires entrent dans l’embryon au moment de la fécondation. Leur entrée déclenche, dans les 30 minutes, la formation d’autophagosomes, visualisés en microscopie électronique (TEM) et par le recrutement des deux protéines homologues à ATG8p de la levure. Les protéines LGG-1et LGG-2 sont des protéines associées aux membranes par une ancre lipidique et qui participent à la formation et la maturation des autophagosomes. Ces deux protéines et l’autophagie sont indispensables à la dégradation des mitochondries paternelles et de leurs génomes et participent donc activement à garantir une transmission uniparentale et maternelle du génome mitochondrial (Al Rawi et al., Science 2012). Nous avons également analysé les fonctions respectives de ces deux protéines de l’autophagie et démontré que LGG-2 est essentielle au contrôle de de la distribution spatiale des autophagosomes dans l’embryons et à leur acidification efficace, une étape clef du processus de dégradation (Djeddi et al., Development 2015).

Futures directions

Nos objectifs sont maintenant de comprendre :

  • Comment les composants paternels sont ciblés ? Nous cherchons à identifier les marques ou propriétés qui permettent à l’œuf de cibler les mitochondries paternelles alors qu’elles sont entourées d’une quantité importante de mitochondries d’origine maternelle.
  • Quelles sont les conséquences de leur maintien sur le développement de l'embryon et sur les générations suivantes ?
  • Nous étudions la mécanistique et les acteurs majeurs de cette autophagie spontanée et physiologique, en tirant profit de la simplicité de notre système modèle et des avantages méthodologiques qu'il offre (imagerie du vivant, génétique et RNAi)
  • « A generic classification-based method for segmentation of nuclei in 3D images of early embryos.» BMC Bioinformatics 2014 Jan 14;15(1)9.
  • « A quantitative method for measuring photoxicity of a live cell imaging microscope » Methods Enzymol. 2012;506:291-309.
  • « Postfertilization autophagy of sperm organelles prevents paternal mitochondrial DNA transmission » Science. 2011 Oct 27

Collaborations

  • Thomas Boudier, IBPS, UPMC, Paris - France
  • Renaud Legouis, CNRS CGM, Gif sur Yvette - France
  • Martin Sachse, PFMU, Institut Pasteur, Paris - France
  • Jean-Yves Tinevez, PFID, Institut Pasteur, Paris - France