Formation et réparation des muscles et des tendons

Les projets de l’équipe cherchent à découvrir les mécanismes qui sous-tendent le développement et la réparation du système musculo-squelettique.

La myogenèse fœtale est cruciale pour la croissance musculaire et la génération des cellules satellites chez l’adulte. Un axe de recherche de l’équipe est de comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la myogenèse fœtale et les interactions entre les muscles et les tissus adjacents, en utilisant les modèles animaux poulet, souris et poisson zèbre .

Nous avons montré que les voies de signalisation BMP et NOTCH régulent le nombre de progéniteurs musculaires fœtaux dans les membres chez l’embryon de poulet. De plus, les progéniteurs musculaires foetaux ne sont pas tous équivalents. Il existe une sous-population de progéniteurs musculaires fœtaux qui présentent une signalisation BMP active (Wang et al., 2010) .

Un deuxième axe de recherche est d' identifier les gènes capables de déclencher le programme tendon, car étonnamment, nous savons très peu de choses sur le développement du tendon, chez les vertébrés. La formation et la réparation des tendons reposent sur des combinaisons spécifiques de facteurs de transcription, de facteurs de croissance, et de paramètres mécaniques qui régulent la production et l'organisation spatiale de collagène de type I. Les blessures tendineuses et ligamentaires sont des problèmes cliniques communs au cours du vieillissement ou suite à un accident. Aucun traitement satisfaisant n'existe actuellement pour restaurer un tendon blessé ou défectueux. La stratégie globale de cette recherche est d'utiliser les connaissances en cours d’acquisition sur le développement de tendon afin de comprendre les mécanismes sous-jacents à la réparation des tendons.

Nous avons montré que le facteur de transcription à doigt de zinc EGR1 est impliqué dans la formation du tendon au cours du développement dans les modèle poulet et souris (Lejard et al., 2011), et au cours de la réparation tendineuse chez l’adulte (Guerquin et al , 2013). EGR1 est également suffisant pour déclencher le programme tendon dans les cellules souches mésenchymateuses (Guerquin et al., 2013).

En savoir plus...

La croissance musculaire s’effectue progressivement au cours de vagues successives de myogenèse, primaire/embryonnaire, secondaire/fœtale, périnatale et adulte. La myogenèse fœtale est importante pour la croissance musculaire et la génération des cellules satellites. La source et la nature des signaux régulant la prolifération des progéniteurs musculaires restent à déterminer. Les progéniteurs musculaires ne sont pas tous équivalents au sein du muscle fœtal. Des voies de signalisation spécifiques sont actives dans existe une sous-population de progéniteurs fœtaux, proche de l’extrémité des muscles, à proximité des tendons. Nous avons pour but de définir l’implication et les interactions des voies de signalisation dans la croissance musculaire fœtale dans in contexte in vivo, en utilisant des modèles animaux. L’influence des tendons et du tissu conjonctif musculaire sera également étudiée sur la myogenèse fœtale.

L’aspect moléculaire de la formation des tendons au cours du développement est encore mal compris. Nous avons établi le transcriptome des cellules de tendons au cours du développement chez la souris. Nous envisageons d’analyser la fonction de nouveaux gènes (identifiés dans le transcriptome) au cours du développement des tendons in vivo. La capacité de déclencher ou d’inhiber le programme tendon sera également évaluée sur des modèles cellulaires et ex vivo. Les cellules souches mésenchymateuses seront utilisées, cultivées soit en 2D soit en 3D (mimant ainsi une structure tendineuse in vitro). Nous envisageons également d’établir les relations entre les paramètres mécaniques, les facteurs de transcription et les voies de signalisation au cours de la différenciation tendineuse. 

Résultats importants

  • Nous avons montré que les voies de signalisation BMP et NOTCH sont importantes pour la prolifération des progéniteurs musculaires fœtaux au niveau des membres chez l’embryon de poulet. De plus, les progéniteurs fœtaux sont non-équivalents. Il existe une sous-population de progéniteurs fœtaux présentant une activité BMP, proche des extrémités des muscles.
  • Nous avons établi le transcriptome des cellules de tendons, au cours du développement chez la souris.
  • Le facteur de transcription à doigt de Zinc, EGR1, est important pour la différenciation tendineuse au cours du développement chez le poulet et la souris, principalement en régulant la transcription des gènes Cola1a1 et Col1a2.
  • Le facteur de transcription EGR1 est impliqué dans la formation postnatale et la réparation des tendons.
  • Le facteur de transcription EGR1 est suffisant pour déclencher le programme tendineux à partir des cellules souches mésenchymateuses. 

Projets

  • Myogenèse foetale

Nous avons pour but de définir l’implication des voies de signalisation, BMP et FGF, dans la croissance musculaire fœtale en utilisant le modèle poulet. Des expériences de gain et de perte de fonction (avec les composants de ces voies) seront effectuées chez l’embryon de poulet par électroporation avec des vecteurs stables et promoteurs spécifique du muscle.

  • Développement du tendon

Nous envisageons d’analyser la fonction de nouveaux gènes dans la formation du tendon au cours du développement en utilisant des modèles in ovo ou ex vivo. Les cellules souches mésenchymateuses seront également utilisées, cultivées soit en 2D soit en 3D (mimant ainsi une structure tendineuse in vitro).

  • Réparation du tendon adulte

Nous envisageons d’utiliser les connaissances acquises en biologie du développement du tendon pour aborder la réparation du tendon chez l’adulte. Nous avons développé des modèles de lésion tendineuse chez la souris, avec lequel nous envisageons d’étudier l’influence des mouvements sur la réparation. 

Collaborations

  • Collaborations nationales

Tristan BAUMBERGER, Institut des nanoSciences de Paris (INSP) UPMC, PARIS, FRANCE. 

Francis BERENBAUM, CDR Saint-Antoine, UPMC, INSERM, PARIS, FRANCE.

Gervaise Mosser, Laboratoire Chimie de la Matière Condensée de Paris (LCMCP) CNRS/UPMC, UMR 7574, PARIS 

Chantal PICHON, Centre de Biophysique Moléculaire (CBM), CNRS UPR4301, Orléans, FRANCE.

Florence RUGGIERO, IGFL - ENS de Lyon - UMR CNRS 5242, Lyon, FRANCE.

  • Collaborations internationales

Sigmar Stricker, Max Planck Institut for Molecular Genetics, Berlin, Allemagne

Carmen Birchmeier, Professor, Max Delbrück Center for Molecular Medecine, Berlin, Allemagne 

Ronen Schweitzer, Assistant Investigator, Portland Shriners Research Center, Assistant Professor of Cell and Developmental Biology, Oregon Health & Science University, Portland, USA.