Neurobiologie des maladies psychiatriques

Nos travaux visent à élucider les bases neurobiologiques des maladies psychiatriques, en se focalisant sur l'autisme, la dépression et la dépendance aux drogues.

Nous utilisons des approches multidisciplinaires et intégrées pour étudier la génétique de l’autisme, et le rôle d’acteurs nouvellement identifiés dans la dépression et l’addiction, les transporteurs de cations organiques (OCT) et les protéines matricellulaires. Nos projets comportent une forte composante translationnelle, englobant à la fois des études chez l’homme et des modèles animaux.

L’identification des gènes responsables du trouble du spectre autistique a conduit au développement de modèles animaux spécifiques, qui permettent d’élucider ses bases physiopathologiques. Ce sont également des modèles précliniques chez la souris qui ont permis d’éclairer le rôle des OCTs dans les comportements liés à l’humeur et l’efficacité des antidépresseurs, impulsant l’investigation de leur rôle dans la dépression résistante, et le développement d’antidépresseurs innovants ciblant ces transporteurs. Enfin, d’autres études chez l’animal et l’homme visent à déterminer dans quelle mesure la protéine matricellulaire hevin, un nouvel acteur de la résilience au stress, pourrait être un biomarqueur pertinent pour prédire la susceptibilité à la dépression et la réponse aux antidépresseurs.

Génétique de l'autisme

Investigateur principal : Catalina Betancur

Le trouble du spectre autistique (TSA) est caractérisé par des déficits dans la communication sociale et par des comportements et des intérêts restreints et répétitifs. L'architecture génétique du TSA est très hétérogène et implique des centaines de loci, chacun représentant une très faible fraction des cas. Aujourd’hui, l'étiologie génétique est identifiée chez environ 30 % des patients, et comporte des réarrangements chromosomiques, des variations du nombre de copies des gènes (copy number variants, CNVs) et des variations de séquence. Toutes ces anomalies sont rares voire uniques ; la plupart sont de novo, en accord avec la sélection négative contre les variants délétères à effet majeur. Certains variants pathogéniques peuvent aussi être hérités et sont souvent associés à une pénétrance incomplète ou une expressivité variable.

Nos recherches sont orientées vers l'identification des gènes impliqués dans le TSA et la compréhension des mécanismes physiopathologiques sous-jacents. Nos recherches et celles de nos collaborateurs ont mis en évidence pour la première fois plusieurs gènes impliqués dans l'autisme, comme la neurexine NRXN1 (molécule d'adhésion cellulaire impliquée dans la synaptogénèse) (Szatmari et al., 2007), SHANK3 (protéine d'échafaudage synaptique responsable des manifestations du syndrome de délétion 22q13) (Durand et al., 2007) et SHANK2 (Pinto et al., 2010). Les mutations de ces gènes soulignent le rôle crucial de la formation et la fonction des synapses dans le développement de l'autisme et d'autres troubles neurodéveloppementaux.

Notre groupe est très impliqué dans des consortiums internationaux effectuant des analyses génétiques à grande échelle dans le TSA, notamment l'Autism Genome Project et plus récemment, l'Autism Sequencing Consortium. Pour les meilleurs gènes candidats, nous effectuons des études fonctionnelles in vitro et in vivo afin de valider leur implication dans la pathologie et comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-tendant le TSA et d'autres troubles neurodéveloppementaux. Récemment, nous avons utilisé un ensemble d'études génétiques et fonctionnelles pour démontrer que des mutations rares du gène GLRA2, codant pour la sous-unité alpha 2 des récepteurs de la glycine, sont associées au TSA (Pilorge et al., 2016). Nos travaux ont par ailleurs identifié de nouveaux rôles de la signalisation glycinergique dans la plasticité synaptique, l'apprentissage et la mémoire chez la souris.

Références

  • Pilorge M, Fassier C, Le Corronc H, Potey A, Bai J, De Gois S, Delaby E, Assouline B, Guinchat V, Devillard F, Delorme R, Nygren G, Råstam M, Meier JC, Otani S, Cheval H, James VM, Topf M, Dear TN, Gillberg C, Leboyer M, Giros B, Gautron S, Hazan J, Harvey RJ, Legendre P, Betancur C (2016) Genetic and functional analyses demonstrate a role for abnormal glycinergic signaling in autism. Mol Psychiatry 21, 936-945
  • Pinto D, Delaby E […] Pilorge M, Pellecchia G, Pagnamenta AT, Oliveira B, Marshall CR, Magalhaes TR, Lowe JK, Howe JL, Griswold AJ, Gilbert […] Betancur C*, Scherer SW* (2014) Convergence of genes and cellular pathways dysregulated in autism spectrum disorders. Am J Hum Genet 94, 677–694 (*equal contribution)
  • Pinto D, Pagnamenta AT […] Buxbaum JD, Cantor RM, Cook EH, Coon H, Cuccaro ML, Devlin B, Ennis S, Gallagher L, Geschwind DH, Gill M, Haines JL, Hallmayer J, Miller J, Monaco AP, Nurnberger Jr JI, Paterson AD, Pericak-Vance MA, Schellenberg GD, Szatmari P, Vicente AM, Vieland VJ, Wijsman EM, Scherer SW, Sutcliffe JS, Betancur C (2010) Functional impact of global rare copy number variation in autism spectrum disorders. Nature 466, 368-372

Les transporteurs de cations organiques comme cibles thérapeutiques pour les troubles de l'humeur

Investigateur principal : Sophie Gautron

A la synapse, l’intensité et la durée de l’action des neurotransmetteurs aminergiques sont contrôlées par leur recapture via des transporteurs à haute affinité, situés dans la membrane plasmique des terminaisons pré-synaptiques. Ces transporteurs sont les cibles principales de molécules psychoactives, comme des psychostimulants et des antidépresseurs. Notre équipe s’intéresse à de nouvelles familles de transporteurs des monoamines, en particulier les transporteurs des cations organiques (OCT).

Nos travaux précédents ont démontré l’importance des OCTs pour l’homéostasie de la transmission aminergique dans le cerveau et pour des comportements liés à l’humeur, les identifiant comme une cible originale pour le traitement des troubles anxieux et dépressifs. Deux sous-types spécifiquement, OCT2 et OCT3, sont impliqués dans la clairance de la sérotonine, la dopamine et la noradrénaline dans le cerveau, agissant en complément des transporteurs à haute affinité. Nous avons également accumulé des preuves substantielles que ces transporteurs atypiques interviennent dans des fonctions centrales, contrôlant l’anxiété, la réponse et la vulnérabilité au stress, et l’action des antidépresseurs.

Les troubles de l’humeur sont des maladies fréquentes et invalidantes, jusqu’à 16 % de la population mondiale étant affectée à des degrés divers par des syndromes de type dépressif. Cependant, les antidépresseurs traditionnels prescrits pour la dépression majeure présentent une mauvaise efficacité chez un tiers des patients et un trop long délai d’action. Dans un modèle validé de dépression chronique chez la souris, nous avons montré qu'OCT2 était requis pour l’effet à long-terme des antidépresseurs conventionnels. Nos études en cours visent à caractériser les mécanismes qui sous-tendent cette résistance dans des modèles précliniques, et à identifier des marqueurs génétiques et physiologiques de la dépression résistante chez l’homme, en lien avec l’activité des OCTs.

Nous avons récemment apporté la preuve de concept que les OCTs pouvaient constituer des cibles thérapeutiques pertinentes pour le développement de traitements antidépresseurs, en développant un ligand des OCTs à fort potentiel. Dans un modèle préclinique de dépression chronique, cette molécule présente une action rapide sur plusieurs comportements liés à la dépression, et en particulier un meilleur effet sur l’anxiété et l’anhédonie qu’un antidépresseur conventionnel, la fluoxétine. Cette découverte est exploitée afin de développer de nouvelles classes d’antidépresseurs, plus efficaces.

Références

  • Bacq A, Balasse L, Biala G, Guiard BP, Gardier AM, Schinkel A, Louis F, Vialou V, Martres MP, Chevarin C, Hamon M, Giros B, Gautron S (2012) Organic cation transporter 2 controls brain norepinephrine and serotonin clearance and antidepressant response. Mol Psychiatry 17, 926-939
  • Couroussé T, Bacq A, Belzung C, Guiard B, Balasse L, Louis F, Le Guisquet AM, Gardier A, Schinkel A, Giros B, Gautron S (2015) Brain organic cation transporter 2 controls response and vulnerability to stress and GSK3ß signaling. Mol Psychiatry 20, 889-900

Rôle de la protéine matricellulaire hevin dans la régulation de l’humeur et de l'addiction

Investigateur principal : Vincent Vialou

Notre compréhension de la neuroplasticité a significativement évolué au cours de ce dernier quart de siècle. La composition de la matrice extracellulaire affecte les mécanismes de la plasticité synaptique, de l’apprentissage et de la mémoire. Les protéines matricellulaires, qui incluent les thrombospondines, la tenascine C, SPARC et son homologue hevin, représentent une famille de protéine relativement peu étudiée, qui sont sécrétées et sont capables de moduler les interactions entre les cellules et la matrice extracellulaire. La plupart de ces protéines sont exprimés dans le cerveau, où elles jouent un rôle important au cours du développement dans la migration neuronale et la synaptogénèse. En dépit de leur présence dans le cerveau adulte, leurs rôles dans la neuroplasticité chez l’adulte restent encore peu étudiés. Notre équipe explore le rôle des protéines matricellulaires dans la plasticité dépendante de l’expérience chez l’adulte en particulier dans la dépression induite par le stress social et dans les mécanismes d’addiction aux drogues.

Nous avons mis en évidence le rôle de la protéine matricellulaire hevin dans la régulation de l’humeur (Vialou et al., 2010). Hevin est induit dans le noyau accumbens, le centre de la récompense, spécifiquement chez les souris résilientes. Sa surexpression (par transgénèse virale) dans le noyau accumbens de souris susceptibles est capable d’inverser l’aversion sociale, un effet antidépresseur. Par ses propriétés anti-adhésives et synaptogéniques, hevin pourrait être impliqué dans la plasticité synaptique sous-tendant les émotions positives et la motivation.

Nous explorons maintenant le rôle de hevin dans l’addiction par des approches de manipulation génétique cellule-spécifique et de la pharmaco-génétique combiné à des analyses comportementales de la récompense aux drogues. Par des expériences d’hybridation in situ fluorescente double, nous avons récemment montré que la protéine hevin a une distribution unique parmi les protéines matricellulaires. Hevin est exprimée à la fois par les astrocytes et les interneurones parvalbumines du cerveau adulte aussi bien chez la souris que chez l’homme (Mongrédien et al., 2019). Par des approches complémentaires comme des modèles in vitro de culture primaire, nous cherchons à comprendre comment hevin est régulé et activé dans les neurones et les astrocytes.

Références

  • Mongrédien R, Erdozain AM, Dumas S, Cutando L, Del Moral AN, Puighermanal E, Rezai Amin S, Giros B, Valjent E, Meana JJ, Gautron S, Callado LF, Fabre V, Vialou V. Cartography of hevin-expressing cells in the adult brain reveals prominent expression in astrocytes and parvalbumin neurons. Brain Struct Funct 2019 Jan 17 [Epub ahead of print]
  • Vialou V, Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D, Robison AJ, Dietz DM, Fallon B, Mazei-Robison M, Ku SM, Harrigan E, Winstanley CA, Joshi T, Feng J, Berton O, Nestler EJ (2014) Prefrontal cortical circuit for depression- and anxiety-related behaviors mediated by cholecystokinin: role of delta FosB. J Neurosci 34, 3878-87
  • Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE 3rd, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ 3rd, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren BL, Krishnan V, Bolaños CA, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, Nestler EJ (2010) DeltaFosB in brain reward circuits mediates resilience to stress and antidepressant responses. Nat Neurosci 13, 745-52