Signalisation Neuronale et Régulations Géniques

Notre équipe étudie les voies de signalisation intracellulaires qui gouvernent les adaptations neuronales à long terme induites par les drogues d’abus et les dysfonctions neuronales rencontrées dans la Maladie de Huntington (MH). 

Notre équipe étudie les mécanismes cellulaires et moléculaires qui contrôlent les adaptations neuronales à l’origine de changements durables des comportements aussi bien dans un contexte physiologique (apprentissage et mémoire) que pathologique (toxicomanie, maladies neurodégératives). Nous analysons ces mécanismes au sein du striatum, qui est une structure cérébrale impliquée dans le contrôle du mouvement, la sélection des actions, l’apprentissage lié à la récompense et diverses fonctions cognitives.

En utilisant une combinaison d’approches multidisciplinaires allant des études cellulaires et moléculaires aux études comportementales chez les rongeurs, nous objectifs globaux sont : 

  • De comprendre comment la mise en jeu de voies enzymatiques intraneuronales gouverne les processus d’adaptations neuronales (plasticité structurale et synaptique) au sein des ganglions de la base, et les changements comportementaux à long terme associés à l’addiction.
  • D’étudier comment ces voies de signalisation, en régulant les réponses épigénétiques et géniques, sont capables de contrôler les altérations cellulaires et comportementales induites par la cocaïne.
  • D’identifier, depuis la membrane plasmique jusqu’au noyau, des cibles thérapeutiques dans le but de prévenir les dysfonctions associées à des pathologies telles que l’addiction et la maladie de Huntington. 

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Les addictions peuvent être considérées comme des formes pathologiques de mémoire pour lesquelles les mécanismes de plasticité neuronale impliqués dans l’apprentissage et la mémoire sont usurpés par l’exposition aux drogues. Ces mémoires néfastes sont robustes, persistantes et reposent sur la mise en place de régulations géniques prenant place au sein de populations neuronales spécifiques. Les substances addictives augmentent les taux de dopamine au sein du striatum et déclenchent ainsi des changements moléculaires dans les neurones de projection du striatum (NPS) qui sont divisés en deux sous-populations, suivant le récepteur à la dopamine exprimé (D1R ou D2R). Les NPS intègrent les signaux véhiculés d’une part des afférences glutamatergiques issues du cortex, du thalamus, de l’amygdale et de l’hippocampe qui codent pour des informations relatives au contexte et aux émotions, et d’autre part avec la dopamine qui est relative au caractère renforçant d’un stimulus et module la transmission glutamatergique. Depuis plusieurs années, nous étudions les mécanismes moléculaires et cellulaires par lesquels la cocaïne altère l’intégration des signaux dopamine/glutamate et usurpe de manière persistante les circuits neuronaux de la récompense.

A contrario, la maladie de Huntington, une maladie génétique liée à une expansion anormale de répétitions GAG dans le gène codant la protéine Huntingtin, est caractérisée par une perte progressive de la plasticité striatale et une neurodégénérescence progressive des NPS. Des efforts considérables ont été mis en œuvre pour décrypter les mécanismes moléculaires et cellulaires qui sous-tendent la vulnérabilité striatale dans HD. Parmi ceux-ci, des altérations de régulations géniques, du métabolisme cellulaire et de la signalisation dépendante de la dopamine et du glutamate ont été incriminés. Nous avons participé à ces études en montrant notamment le rôle clé de la signalisation D2R/Rho/Rock, de l’altération des modifications post-traductionnelles des histones et du métabolisme du cholestérol dans la dégénérescence neuronale et les déficits moteurs rencontrés dans HD.

Résultats importants

Nous avons établi que la formation d’hétéromères (c-à-d l’interaction physique) entre les récepteurs D1R et la sous-unité GluN1 des récepteurs au glutamate de type NMDA contrôle la facilitation des courants NMDA par la dopamine, ainsi que la plasticité synaptique à long terme et la signalisation induite par la cocaïne dans le striatum. Ces données originales sont obtenues grâce au développement d’une nouvelle stratégie pharmacologique (peptide interférant) qui nous a permis d’interrompre les hétéromères D1R/NMDAR sans altérer les processus intracellulaires activés individuellement par les D1R ou les NMDAR. En aval de ces hétéromères, nous avons pu démontrer que la voie de signalisation ERK était responsable de l’induction du gène immédiat précoce Arc, qui agit en retour comme un frein sur le remodelage de la chromatine, la régulation génique et la sensibilisation locomotrice induite par la cocaïne. Nous avons appliqué une méthode d’analyse automatisée en 3D de la morphologie neuronale et de la densité en épines dendritiques, qui nous a permis de démontrer que l’administration chronique de cocaïne induit une plasticité structurale des connections synaptiques cortico-striatales.

 Nous avons récemment démontré que les niveaux d’expression de CYP46A1, l’enzyme cérébrale limitante pour la dégradation du cholestérol, étaient diminués, spécifiquement dans le striatum, chez des patients MH ainsi que dans des modèles murins de la maladie. La restauration de CYP46A1, in vitro, sur des cultures primaires de neurones striataux restaure les dysfonctions neuronales induites par la Exp-HTT. Nous avons développé une nouvelle approche de thérapie génique, visant à injecter des AAV exprimant CYP46A1 au sein du striatum, qui nous a permis de démontrer que CYP46A1 permettait de rétablir les performances comportementales, les fonctions neuronales et une signature lipidomique normale dans la MH. 

Projets

Sur la base de nos résultats antérieurs, nous développerons 4 axes majeurs de recherche :

  • Définir le rôle des hétéromères dopamine-glutamate dans l’addiction (ANR Glad (2016-2019); FRM équipe (2016-2019)) et les maladies mentales liées au stress.
  • Etudier l’implication du calcium nucléaire dans l’addiction (ANR Glad (2016-2019).
  • Décrypter le rôle des ARN- non codants (micro ARNs) dans l’addiction : à la recherche de nouveaux marqueurs de vulnérabilité (FRM équipe (2016-2019) Labex BioPsy (2016-2019).
  • Etablir les bases moléculaires et métaboliques des effets neuroprotecteurs de CYP46A1 dans la MH ((ANR CYPHUNT (2013-2017)

Collaborations