Vieillissement cellulaire intégré et inflammation

Rôle de l’oxydation et de la maintenance des protéines ainsi que du système de la thiorédoxine au cours du vieillissement: impact sur les maladies cardiovasculaires.

La sénescence cellulaire, le stress oxydant et l’inflammation jouent un rôle important non seulement dans les processus physiologiques du vieillissement mais aussi dans la progression des pathologies associées à l’âge. En effet, le vieillissement cellulaire a été associé à l’augmentation de la production des espèces actives de l’oxygène et à la diminution des systèmes de défenses cellulaires contre l’oxydation.

De plus, le vieillissement est considéré comme le résultat de l’effondrement progressif des fonctions physiologiques de défense et de réparation conduisant à l’augmentation de certaines maladies telles que les maladies
cardiovasculaires. Ainsi par exemple, plusieurs données montrent un effondrement avec l’âge de la thiorédoxine-1 (Trx-1), une importante protéine jouant un rôle antioxydant et antiinflammatoire du premier plan. Cette baisse est attribuée, en partie, à l’augmentation de son clivage conduisant à la genèse d’une protéine tronquée appelée Trx-80 qui exerce un effet pro-inflammatoire et mitogène et aggrave les lésions artérielles. Les objectifs de notre équipe
sont d’élucider le rôle des protéines oxydées ainsi que leur dégradation et réparation au cours du vieillissement cellulaire ex vivo et in vitro et dans des situations de stress oxydant conduisant à un vieillissement accéléré en utilisant des modèles cellulaires humains.

Nous étudierons également les effets des peptides mimétiques de la Trx-1 sur des cultures cellulaires et des modèles de souris. Finalement, nous étudierons la relation entre le stress oxydant, l’homéostasie des protéines et le rythme circadien sur des modèles cellulaires humains.

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Notre équipe intitulée : «Vieillissement Cellulaire intégré et inflammation» créée pour la période de 2014 à 2018 est le résultat de la fusion du groupe de Bertrand Friguet et celui de Mustapha Rouis. Au sein de cette nouvelle équipe, nos principaux objectifs visent l’étude des modifications oxydatives des protéines et de leur maintenance (systèmes de dégradation et de réparation) au cours du vieillissement cellulaire et dans des situations de stress oxydant.

Nous étudions également le rôle des systèmes antioxydants, particulièrement le système de la thiorédoxine, ainsi que l’inflammasome NLRP3 au cours de l’inflammation artérielle et de la sénescence des cellules vasculaires. Nous réalisons nos études principalement sur des cultures cellulaires (eg. fibroblastes, macrophages, cellules musculaires) et sur des modèles de souris transgéniques.

Enfin, une importante activité de notre équipe est orientée vers le rythme circadien et son impact sur le stress oxydant et les maladies cardiovasculaires.

Résultats importants

Au cours de ces dernières années, les principaux résultats du groupe dirigé par M. Rouis concernent:

  • (i) la régulation de l’expression des gènes TRX-1 et TXNIP au niveau des macrophages humains (Billiet et al, J Mol Biol 2008, 384: 564-76; J Cell Physiol 2008, 214:183-191);
  • (ii) l’identification d’un nouveau gène, REDD2 (Regulated in development and
    DNA damage response 2) impliqué dans le stress oxydant en réprimant l’expression du gène
    de la TRX-1 (Jguirim-Souissi I et al, Free Rad Biol Med 2009, 46:1404-1410);
  • (iii)
    l’identification du rôle de la cathepsine L humaine dans l’induction de l’autophagie au niveau des macrophages humains et son important rôle dans le développement de l’athérosclérose (Mahmood DF et al, J Biol Chem 2011, 286:28858-28866)
  • (vi) l’élucidation de la polarisation des macrophages vers un phénotype M2 anti-inflammatoire en présence de la
    Trx-1 (El Hadri et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol (2012);32:1445-52) et vers un phénotype M1 pro-inflammatoire en présence de la forme tronquée de la Trx-1, la Trx-80 (Mahmood et al J. Cell Physiol. 2013 ;228:1577-83).

Les principaux résultats du groupe dirigé par B. Friguet au cours de ces dernières années ont été:

  • (i) de montrer que la l’accumulation, au cours de l’âge et dans certaines situations de stress oxydant, des protéines altérées est associée avec le baisse de l’activité du protéasome et
  • (ii) l’implication des Méthionines Sulfoxides Réductases (MSRs) dans la protection contre le stress oxydant (Cabreiro F et al, J. Biol. Chem. 2008, 283:16673-16681; Antioxidant Redox Signal 2009,11:215-225 ; Ugarte N et al, Free Rad Biol Med 2013, 65:1023-36);
  • (iii) la mise en évidence de la déficience de la protéine « Lon protéase » au cours de l’âge et son rôle dans l’accumulation des protéines oxydées au niveau des mitochondries (Bayot et al, J. Biol. Chem. 2010, 285:11445-11457 ; Biochimie 2014, 100:38-47; Erjavec N et al, Free Rad Biol Med 2013, 56:9-16));
  • (iv) l’identification des protéines cibles dont la modification augmente avec la sénescence des fibroblastes humains et des cellules souches musculaires sous l’effet d’un stress oxydant (Ahmed EK et al, Aging Cell 2010, 9:252-272; Baraibar et al, Free Rad Biol Med 2011, 51:1522-1532 ; Baraibar MA & Friguet B, Exp Gerontol 2013, 48:620-5).

Projets

La sénescence cellulaire, le stress oxydant et l’inflammation jouent un rôle important non seulement dans les processus physiologiques du vieillissement mais aussi dans la progression des pathologies associées à l’âge. En effet, le vieillissement cellulaire a été associé à l’augmentation de la production des espèces actives de l’oxygène et à la diminution des systèmes de défenses cellulaires contre l’oxydation.

De plus, le vieillissement est considéré comme le résultat de l’effondrement progressif des fonctions physiologiques de défense et de réparation conduisant à l’augmentation de certaines maladies telles que les maladies
cardiovasculaires.

Ainsi par exemple, plusieurs données montrent un effondrement avec l’âge de la thiorédoxine-1 (Trx-1), une importante protéine jouant un rôle antioxydant et antiinflammatoire du premier plan. Cette baisse est attribuée, en partie, à l’augmentation de son clivage conduisant à la genèse d’une protéine tronquée appelée Trx-80 qui exerce un effet pro-inflammatoire et mitogène et aggrave les lésions artérielles. Les objectifs de notre équipe
sont d’élucider le rôle des protéines oxydées ainsi que leur dégradation et réparation au cours du vieillissement cellulaire ex vivo et in vitro et dans des situations de stress oxydant conduisant à un vieillissement accéléré en utilisant des modèles cellulaires humains.

Nous étudierons également les effets des peptides mimétiques de la Trx-1 sur des cultures cellulaires et des modèles de souris. Nous étudierons aussi la relation entre le stress oxydant, l’homéostasie des protéines et le rythme circadien sur des modèles cellulaires humains. Finalement, nous identifierons et caractériserons des inhibiteurs spécifiques de l’inflammasome NLRP3 qui pourraient être utilisés à des fins thérapeutiques.

Collaborations

  • Dr Anne Salvayre: Athérosclérose et Artériosclérose de greffe ». INSERM UMR 1048. Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires. Toulouse, France
  • Prof. Thomas Simmet: Institute of Pharmacology, Toxicology and Natural Products. University of Ulm, Germany.
  • Dr Alan Remaley: Lipoprotein Metabolism Laboratory, NHLBI, NIH; USA.
  • Prof. Mohammed-Naceur Slimane: Laboratoire de Biochimie. Faculté de Médicine de Monastir. Tunisie.
  • Dr Anne-Laure Bulteau: Laboratoire de Chimie Analytique Bio-Inorganique et Environnement, CNRS/UPPA, UMR5254, 64000 Pau, France.
  • Dr Gillian Butler-Browne & Dr Vincent Mouly: Institut de Myologie, UMRS INSERM U974, CNRS UMR 7215, CHU Pitié-Salpétrière, Sorbonne Universités, UPMC Univ. Paris 06, Paris, France.
  • Dr Carine Nizard: LVMH Recherche, 185 avenue de Verdun, 45800 Saint-Jean-de-Braye, France.
  • Dr Adelina Rogowska-Wrzesinska: Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Southern Denmark, Odense, Denmark.
  • Dr Tilman Grune: Department of Molecular Toxicology, German Institute of Human Nutrition, Nuthetal, Germany.
  • Dr Marco Sandri: Dulbecco Telethon Institute at Venetian Institute of Molecular Medicine, 35129 Padova, Italy.
  • Dr Eduardo Silva: Departamento de Química Física, Facultad de Química, Pontificia Universidad Católica de Chile, Casilla 306, Correo 22, Santiago de Chile.
  • Dr Luke Szweda: Free Radical Biology and Aging Research Program Oklahoma Medical Research Foundation, Oklahoma City, Oklahoma, United States of America.