Neuropharmacologie des VGLUTs

Avant d’être libéré à l’arrivée dans la fente synaptique, le glutamate est accumulé dans les vésicules synaptiques par 3 transporteurs appelés VGLUT1-3. Ces transporteurs diffèrent très peu au niveau de leurs séquences et de leur fonction. Ce qui les différencie de façon marquante est essentiellement leur distribution. En effet, les neurones utilisant VGLUT1 sont essentiellement corticaux. 

Avant d’être libéré à l’arrivée dans la fente synaptique, le glutamate est accumulé dans les vésicules synaptiques par 3 transporteurs appelés VGLUT1-3. Ces transporteurs diffèrent très peu au niveau de leurs séquences et de leur fonction. Ce qui les différencie de façon marquante est essentiellement leur distribution. En effet, les neurones utilisant VGLUT1 sont essentiellement corticaux. VGLUT2 est présent dans un ensemble de neurones sous-corticaux allant du thalamus à la moelle épinière. De façon tout à fait surprenante, VGLUT3 est exprimé par une petite population de neurones dont beaucoup ont déjà été impliqués dans d’autres systèmes de neurotransmission classique. On le trouve dans les interneurones cholinergique striataux, certains interneurones GABAergiques du corticaux et enfin dans les neurones 5HT. Les VGLUTs permettent donc de distinguer trois systèmes quasi complémentaires de neurones glutamatergiques. Notre équipe cherche à comprendre le rôle de ces trois systèmes glutamatergiques dans le fonctionnement normal et pathologique du cerveau des mammifères en utilisant principalement les VGLUTs comme biomarqueurs. 

Résultats importants

Sakae DY, Ramet L, et al. 2018. Differential expression of VGLUT3 in laboratory mouse strains: impact on drug-induced hyperlocomotion and anxiety-related behaviors. Genes Brain Behav. 2018 Oct 15:e12528. doi: 10.1111/gbb.12528.

Poirel O, Mella S, et al. 2018. Moderate decline in select synaptic markers in the prefrontal cortex (BA9) of patients with Alzheimer's disease at various cognitive stages. Sci Reports. 2018 Jan 17;8(1):938.

Henderson F,et al. 2017. Effects of Social Defeat Stress on Sleep in Mice. Front Behav Neurosci. 2017 Nov 28;11:227.

Ramet L., Bersot T., et al. 2017. Characterization Of A Human Point Mutation Of Vglut3 (P.A211v) In The Rodent Brain Unravels Synaptic Vesicles Heterogeneity. J. Neuroscience 37(15): 4181-4199

Sakae DY, Marti F, Lecca S, et al. 2015. The Absence Of The Vesicular Glutamate Transporter Vglut3 Predisposes To Cocaine Abuse By Increasing Dopamine And Glutamate Signaling In The Nucleus Accumbens. Molecular Psychiatry. Nov;20(11):1448-59.

El Mestikawy S et al. 2011. From glutamate co-release to vesicular synergy: vesicular glutamate transporters. Nat Rev Neurosci.; 12(4): 204-16

Gras C, Amilhon B, et al. 2008. The vesicular glutamate transporter VGLUT3 synergizes striatal acetylcholine tone. Nat Neurosci.; 11(3): 292-3

projets

Le glutamate joue un rôle central dans le métabolisme et la biosynthèse des protéines. De plus, le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central.

Afin de mieux comprendre la diversité de fonction des systèmes glutamategiques, nous utilisons des souris génétiquement modifiées (perte ou gain de fonction) pour chacun des trois VGLUTs. L’étude de ces modèles animaux est ou sera abordée par des méthodes d’anatomie, de biochimie, de biologie cellulaire (imagerie dynamique par fluorescence), d’imagerie in vivo (IRM, PET), d’électrophysiologie et de comportement.

Nous quantifions les 3 VGLUTs par des méthodes neuroanatomiques quantitatives (western blot et immunoautoradiographie). Ces expériences sont réalisées sur des échantillons post-mortem de cerveau humain provenant de sujets contrôles ou atteints par des pathologies neurologiques (Parkinson, Alzheimer) ou psychiatriques (troubles autistiques, suicide, anxiété).

L'ensemble de ces approches doit nous permettre : 1) d’augmenter nos connaissances sur le rôle de chacun des trois systèmes glutamatergiques dans le cerveau normal ou pathologique, 2) de générer des outils thérapeutiques ou diagnostiques.

Collaborations

Une des originalités de notre équipe est qu’elle est internationale. En effet, une partie de l’équipe travaille sur le campus Pierre et Marie Curie (Sorbonne Université) alors qu’une autre partie est à l’Institut universitaire en santé mentale Douglas de l’Université McGill (Montréal, Canada).

  • Louis Eric Trudeau (Université de Montréal)
  • Bruno Giros (Douglas, McGill University)
  • Sylvain William (Douglas, McGill University)
  • Naguib Mechawar (Suicide Brain Bank, Douglas, McGill University)
  • Marco and Vania Prado (Western Ontario University, London, Canada)
  • Rafael Maldonado (Universitat Pompeu Fabra, Barcelona)
  • Christian Rosenmund (Charite Universitaetsmedizin Berlin)
  • Stéphane Jamain (INSERM U955, Hôpital Henri Mondor, Créteil)
  • Frank Bellivier, Florence Vorspan (Hôpital Fernand Widal, Paris)
  • Jean-Luc Puel (INSERM U583, INM, Montpellier)