Systèmes glutamatergiques normaux et pathologiques

Avant d’être libéré à l’arrivée dans la fente synaptique, le glutamate est accumulé dans les vésicules synaptiques par 3 transporteurs appelés VGLUT1-3. Ces transporteurs diffèrent très peu au niveau de leurs séquences et de leur fonction. Ce qui les différencie de façon marquante est essentiellement leur distribution. En effet, les neurones utilisant VGLUT1 sont essentiellement corticaux. 

Avant d’être libéré à l’arrivée dans la fente synaptique, le glutamate est accumulé dans les vésicules synaptiques par 3 transporteurs appelés VGLUT1-3. Ces transporteurs diffèrent très peu au niveau de leurs séquences et de leur fonction. Ce qui les différencie de façon marquante est essentiellement leur distribution. En effet, les neurones utilisant VGLUT1 sont essentiellement corticaux. VGLUT2 est présent dans un ensemble de neurones sous-corticaux allant du thalamus à la moelle épinière. De façon tout à fait surprenante, VGLUT3 est exprimé par une petite population de neurones dont beaucoup ont déjà été impliqués dans d’autres systèmes de neurotransmission classique. On le trouve dans les interneurones cholinergique striataux, certains interneurones GABAergiques du corticaux et enfin dans les neurones 5HT. Les VGLUTs permettent donc de distinguer trois systèmes quasi complémentaires de neurones glutamatergiques. Notre équipe cherche à comprendre le rôle de ces trois systèmes glutamatergiques dans le fonctionnement normal et pathologique du cerveau des mammifères en utilisant principalement les VGLUTs comme biomarqueurs. 

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Nouvelle thématique : Trafic intraneuronal des récepteurs muscariniques (Véronique Bernard)

Au cours de ces quinze dernières années, nous avons apporté des informations originales concernant le trafic intraneuronal des RCPG in vivo au niveau somato-dendritique (Bernard et al., 2006). Nous avons proposé un modèle du trafic intraneuronal des RCPG in vivo. En utilisant différents outils tels que l’immunomarquage à haute résolution en microscopie confocale et électronique, nous avons montré que ce trafic différait en fonction des caractéristiques de l’environnement en neurotransmetteur. Pour résumer, nous avons montré qu’après stimulation aiguë des récepteurs muscariniques, le Rm2 est soumis à un processus d’endocytose et disparaît donc en partie de la membrane. Après stimulation chronique, le Rm2 n’est plus adressé à la membrane plasmique, mais reste confiné dans les compartiments de synthèse et de maturation (Reticulum endoplasmique et appareil de Golgi).

Notre travail a porté principalement sur le compartiment somato-dendritique. Nous cherchons actuellement à mieux comprendre les mécanismes intracellulaires qui conditionnent dans l’axone 1) l’adressage à la membrane des varicosités axonales des RCPG et 2) le devenir de ces récepteurs (endocytose, recyclage, dégradation...).

Résultats importants

El Mestikawy et al.2011. From glutamate co-release to vesicular synergy: vesicular glutamate transporters. Nat Rev Neurosci.; 12(4): 204-16

Herzog et al. 2011. In Vivo Imaging of Intersynaptic Vesicle Exchange Using VGLUT1Venus Knock-In Mice. J Neurosci.; 31(43): 15544-59


Gras, Amilhon, et al. 2008. The vesicular glutamate transporter VGLUT3 synergizes striatal acetylcholine tone. Nat Neurosci.; 11(3): 292-300

projets

Le glutamate joue un rôle central dans le métabolisme et la biosynthèse des protéines. De plus, le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central.

Afin de mieux comprendre la diversité de fonction des systèmes glutamategiques, nous utilisons des souris génétiquement modifiées (perte ou gain de fonction) pour chacun des trois VGLUTs. L’étude de ces modèles animaux est ou sera abordée par des méthodes d’anatomie, de biochimie, de biologie cellulaire (imagerie dynamique par fluorescence), d’imagerie in vivo (IRM, PET), d’électrophysiologie et de comportement.

Nous quantifions les 3 VGLUTs par des méthodes neuroanatomiques quantitatives (western blot et immunoautoradiographie). Ces expériences sont réalisées sur des échantillons post-mortem de cerveau humain provenant de sujets contrôles ou atteints par des pathologies neurologiques (Parkinson, Alzheimer) ou psychiatriques (troubles autistiques, suicide, anxiété).

L'ensemble de ces approches doit nous permettre : 1) d’augmenter nos connaissances sur le rôle de chacun des trois systèmes glutamatergiques dans le cerveau normal ou pathologique, 2) de générer des outils thérapeutiques ou diagnostiques.

Collaborations

Une des originalités de notre équipe est qu’elle est internationale. En effet, une partie de l’équipe travaille sur le site de l’UPMC (Paris 06) alors qu’une autre partie est à l’Institut universitaire en santé mentale Douglas de l’Université McGill (Montréal, Canada).

  • Louis Eric Trudeau (Université de Montréal)
  • Bruno Giros (Douglas, McGill University)
  • Sylvain William (Douglas, McGill University)
  • Naguib Mechawar (Suicide Brain Bank, Douglas, McGill University)
  • Marco and Vania Prado (Western Ontario University, London, Canada)
  • Rafael Maldonado (Universitat Pompeu Fabra, Barcelona)
  • Asa Mackenzie (Uspala University)
  • Christian Rosenmund (Charite Universitaetsmedizin Berlin)
  • Francine Acher, Nicolas Pietrancosta (Université René Descartes, Paris) 
  • Bruno Gasnier (CNRS UPR1929, IBPC, Paris)
  • Laurence Lanfumey, Raymond Mongeau (INSERM U677, Faculté de la Pitié, Paris 6)
  • Stéphane Jamain (INSERM U955, Hôpital Henri Mondor, Créteil)
  • Frank Bellivier, Florence Vorspan (Hôpital Fernand Widal, Paris)
  • Emanuel Valjent (Inserm U661, UMR 5203 CNRS, University Montpellier I & II)
  • Manuel Mameli (Institut du Fer à Moulin, Paris)
  • Jean-Luc Puel (INSERM U583, INM, Montpellier)
  • Jorge Gallego (INSERM U676, Hôpital Robert Debré, Paris)
  • Martin Oheim (INSERM U603 - CNRS UMR 8154, Faculté des Saint-Pères, Paris)
  • Serge Marty (INSERM U789, ENS Paris)
  • Valentin Näegerl (CNRS UMR 5091, Bordeaux)
  • Eric Krejci (CNRS UMR 8257, Paris Descartes)
  • Pascal Dournaud (INSERM, UMR U676, Université Denis Diderot, Paris)
  • Jürgen Wess (NIDDK, Bethesda, USA)
  • Jacques Epelbeaum, Patrick Dutar (INSERM UMR 894, Paris Descartes)