Biogenèse des signaux peptidiques (BIOSIPE)

Les peptides bioactifs (neuropeptides, hormones, etc.) sont impliqués dans de nombreux processus physiologiques et physiopathologiques (maladies cardiovasculaires, obésité, Alzheimer, etc.). Ils sont généralement produits par protéolyse limitée de précurseurs peptidiques. Ce processus de maturation régule les activités et est également source de diversité structurale et fonctionnelle. Près d’un million de peptides différents seraient présents dans les tissus humains, moins d’une centaine sont caractérisés à ce jour.

 Nos travaux visent à étendre le répertoire des signaux peptidiques connus par :

  • l’identification de nouveaux peptides impliqués dans la défense immunitaire innée ;
  • la caractérisation structurale et fonctionnelle d’une enzyme de maturation bi-fonctionnelle. Nos recherches s’intéressent également aux ecdystéroïdes, hormones chez les insectes, molécules de défense chez les plantes, et composés d'intérêt pharmacologique dans le cadre des recherches développées en collaboration avec l'Institut Biophytis, une JEI.

En savoir plus...

Chaque molécule bioactive découverte accroit la compréhension des mécanismes de biogenèse, de reconnaissance et de transduction des signaux, dans les conditions normales ou pathologiques. Ces molécules (naturelles ou dérivées) sont de plus en plus utilisées comme agents thérapeutiques et leur caractérisation structurale et fonctionnelle ouvre la voie à de nouvelles pharmacopées. Nos recherches visent à étendre le répertoire de ces molécules par la compréhen­sion de leurs mécanismes de biogenèse et l’étude de leurs relations structure/fonction/activité, selon trois axes liés à la caractérisation :

  • de l’aminopeptidase B (Ap-B). L’Ap-B est impliquée dans les processus de maturation protéolytique. Elle combine une activité aminopeptidase spécifique des acides aminés basiques et une activité leucotriène A4hydrolase (LTA4H)qui hydrolyse le LTA4en LTB4, un médiateur lipidique de l'inflammation.
  • d’effecteurs peptidiques impliqués dans l’immunité innée grâce à l’exploitation de la propriété remarquable de la peau des Amphibiens de sécréter des quantités importantes de peptides qui sont identiques ou voisins de ceux produits chez les Mammifères.
  • d’ecdystéroïdes pour préciser leurs effets pharmacologiques chez les Mammifères et l'Homme. Ces molécules présentent des effets anabolisants, anti-obésité et anti-diabétiques. Les études concernent leur métabolisme et leur mécanisme d'action via des récepteurs membranaires.

Résultats importants

Nos travaux ont permis :

  • de caractériser le cœur catalytique de l’Ap-B, d’identifier ses premiers substrats physiologiques chez les Mammifères (glucagon ; cholécystokinine 9, CCK9) et de mettre en évidence la participation de l’enzyme dans la maturation/dégradation cytoplasmique d’épitopes du MHC de classe I ;
  • de découvrir et caractériser chez les Amphibiens, les premiers exemples de peptides antimicrobiens (PAM) en hélice alpha à coeur hydrophobe et extrémités cationiques (dermaseptine S9), les premiers exemples de PAM à motif glycine-zipper (Plasticines), de nouvelles Temporines. Ces temporines, isolées chez la grenouille Pelophylax saharica, sont de petits PAM membranolytiques (8-17 résidus) actifs contre les bactéries multi-résistantes et les parasites, mais dépourvus de toxicité vis-à-vis des cellules de Mammifères aux doses antimicrobiennes.
  • de déterminer la biodisponibilité et le métabolisme des ecdystéroïdes ingérés, de préciser leurs effets dans un modèle animal d'obésité, et d'identifier un récepteur membranaire de ces molécules.

Projets

  • Aminopeptidase B. Identifier les fonctions physiologiques et les mécanismes catalytiques de l’enzyme par : détermination de la structure 3D ; identification d’acides aminés impliqués dans la reconnaissance du substrat, la catalyse et la signalisation ; identification de substrats chez les Amphibiens et les Mammifères ; conception d’inhibiteurs spécifiques. Le rôle de l’Ap-B dans certaines pathologies (diabète,inflammation, etc.) sera également abordé.
  • Peptides antimicrobiens. Caractériser le mécanisme d’action et les relations structure-acti­vité des temporines. L’objectif est d’étudier le mécanisme d’action antiparasitaire et de concevoir des peptides pharmacomodulés (sta­bilité, biodisponibilité et efficacité) afin de déve­lopper de nouveaux candidats médicaments de classe peptidique utilisables dans la lutte contre les bact­éries multi-résistantes, les biofilms et les parasites.
  • Ecdystéroïdes. Evaluer leur potentiel dans le traitement de la sarcopénie et l'obésité sarcopénique. L'objectif est de mettre au point une méthode de prévention et/ou de traitement de ces pathologies dans le cadre de la collaboration avec l'Institut Biophytis.