Vers une nouvelle approche thérapeutique pour la maladie de Huntington

Le cholestérol est essentiel au bon fonctionnement des différents types cellulaires du cerveau, dont l’apprentissage et la mémoire, et son métabolisme est dérégulé dans plusieurs maladies neurodégénératives.

Dans la maladie de Huntington, une maladie neurodégénérative d’origine génétique, de nombreuses dysfonctions cellulaires sont observées, qui mènent à une dégénérescence progressive et des troubles comportementaux. Une dérégulation du métabolisme du cholestérol, avec une diminution de sa voie de synthèse, mais aussi une dégradation accrue, étaient décrites dans la littérature. L’équipe avait précédemment montré que l’enzyme CYP46A1, responsable de la dégradation du cholestérol, était déficiente chez les patients, et les modèles murins, modèles de cette maladie.

La nouvelle étude, publiée par une équipe de l'unité Neuroscience Paris-Seine, démontre que la restauration de l’enzyme CYP46A1 par thérapie génique chez un modèle murin produit une restauration globale du métabolisme du cholestérol, associée à une restauration de nombreuses dysfonctions cellulaires et moléculaires associées la maladie. Dans l’ensemble cette neuroprotection permet de rétablir des fonctions motrices normales.

Cette étude met en évidence l’importance de la restauration du métabolisme dans les stratégies thérapeutiques pour traiter les maladies neurodégénératives (maladie de Huntington, ou encore maladie d’Alzheimer).

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Cet article a fait l’objet d'une actualité sur le site de l'INSB et d’un article dans la lettre "en direct des labos" du CNRS.

CYP46A1 gene therapy deciphers the role of brain cholesterol metabolism in Huntington’s disease, R. Kacher, A. Lamazière, N. Heck, V. Kappes, C. Mounier, G. Despres, Y. Dembitskaya, E. Perrin, W. Christaller, S. Sasidharan Nair, V. Messent, N. Cartier, P. Vanhoutte, L. Venance, F. Saudou, C. Néri, J. Caboche, S. Betuing, Brain, awz174, 9 July 2019, https://doi.org/10.1093/brain/awz174

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Par l'équipe Signalisation Neuronale et Régulations Géniques, de l'Unité Neuroscience Paris-Seine