Génétique et physiopathologie des tissus musculaires

Au cours du vieillissement on observe un déficit structural et fonctionnel des tissus musculaires.

Dans le cœur, une perte progressive des cardiomyocytes associée à une rigidification de la paroi et une altération des fonctions systoliques et/ou diastoliques augmente le risque d’insuffisance cardiaque. D’autre part, le vieillissement musculaire se caractérise par un processus de sarcopénie associant atrophie des fibres et diminution du potentiel régénératif des cellules souches, contribuant à une fatigabilité excessive des muscles locomoteurs. La sarcopénie contribue de manière majeure au syndrome de fragilité physique chez certains individus âgés et accélère le déclin des autres grandes fonctions physiologiques. Pour d’autres individus, le vieillissement s’accompagne d’une inversion progressive du rapport masse musculaire sur masse graisseuse conduisant à l’obésité sarcopénique dénotant une altération du métabolisme énergétique global.

Le remodelage structural couplé à la perte d’efficience des systèmes bioénergétique joue un rôle important dans le processus du vieillissement cardiaque et musculaire. Les objectifs de nos recherches impliquent l’étude de ces mécanismes qui déterminent la sévérité des atteintes cardiaques et musculaires associées au vieillissement pour établir de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques.

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Une caractéristique fondamentale du tissu musculaire est l’interaction étroite qui existe entre les réseaux de proteines du cytosquelette et les mitochondries ainsi que les systèmes de transfert d’énergie telle que le système créatine kinase mitochondriale et musculaire. Ces interactions déterminent l’efficience énergétique permettant au muscle de s’adapter à la demande et aux stress aigus. Au cours du vieillissement, le remodelage de l’architecture cellulaire via des modifications et des changements de niveau d’expression des protéines du cytosquelette incluant les filaments intermédiaires (FI), les microtubules et les filaments d’actine, est un phénomène concomitant avec l’altération du métabolisme énergétique mais les relations de causes à effets entre ces deux processus sont encore mal connues. Enfin si la production d’énergie dans le muscle adulte repose essentiellement sur le métabolisme oxydatif, les cellules souches se caractérisent par un métabolisme glycolytique prédominant qui joue un rôle dans leur capacité de survie et leur potentiel de prolifération.

Notre recherche s’intéresse aux mécanismes transcriptionnels, post-transcriptionnels et post-traductionnels qui assurent l’homéostasie des composants des systèmes cytosquelettiques et bioénergétiques. Notre objectif est de comprendre comment cette homéostasie est perturbée dans les pathologies cardiaques et musculaires associées au vieillissement pour établir de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques.

Résultats importants

Nous avons développé des modèles murins de maladies musculaires et cardiovasculaires via le système Cre-LoxP pour inactiver le facteur de transcription SRF, un régulateur de gènes et microARNs impliqués dans le maintien du cytosquelette et le métabolisme énergétique. Nos données montrent le rôle cardinal de SRF dans la contractilité du muscle lisse et la capacité angiogénique des cellules endothéliales. SRF est un: la diminution des protéines contractiles et de la créatine kinase musculaire due à l’inactivation du gène SRF perturbe l’organisation des filaments intermédiaires de desmine qui deviennent la cible majeure du stress oxydatif dans les cœurs défaillants.

Nos résultats basés sur l’étude de mutants des gènes desmine, vimentine et synémine montrent que ces réseaux de filaments intermédiaires sont impliqués dans le contrôle de la croissance musculaire et de l’homéostasie énergétique, notamment au cours du vieillissement.

A l’aide de modèles murins de fonte musculaire provoquée par des maladies chroniques comme le cancer nous avons montré l’importance de l’exercice ainsi que des traitements pharmacologiques activateurs des voies de l’AMPK et de PPAR pour contrer la cachexie.

Projets

  • Analyser le rôle des cibles identifiées par criblage protéomique et transcriptomique dans nos modèles murins ; les cibles qui pourraient jouer un rôle dans le couplage cytosquelette/métabolisme énergétique contrôlantl’hypertrophie des cardiomyocytes. Parmi ces facteurs, les microRNAs miR-378/miR-378* qui répriment la synthèse des protéines du cytosquelette comme la vimentine et l’actine ainsi que celles impliquées dans le métabolisme énergétique.
  • Caractériser l’impact des IF sur la distribution des tissus adipeux et musculaires de l’organisme et la dépense énergétique. Nos résultats indiquent un rôle des IF sur l’obésité. Les souris dont les gènes des IF sont invalidés, seront soumises à un régime alimentaire gras puis analysées pour leur profil métabolique et les fonctions mitochondriales.
  • Etendre notre expertise de la cachexie pour l’étude de la sarcopénie et de la défaillance cardiaque au cours du vieillissement. Dans ce contexte le rôle des facteurs de transcription clés comme Pax7, Id3 et SRF seront analysés dans les cellules satellites ainsi que les modifications du cytosquelette induites par le mécano-transduction.
  • Etudier le rôle de Bcl11b, une protéine à doigt de zinc impliquée dans la répression de la transcription, dans l’hypertrophie cardiaque, ainsi que sa participation dans la différenciation des cellules souches vers le lignage cardiaque.

Collaborations

  • International collaborations

Role of SRF in heart

-Dr. C Brenner University of Iowa, USA

-Dr. G Tarone, Turin University, Italie

Role of SRF in angiogenesis

- Dr. M Fruttiger University College London, UK

- Dr. H Gerhardt Cancer Research, London, UK

Role of SRF in smooth muscle cells

- Dr. R Feil Pharmacology and Toxicology Institute, München, Allemagne

Synemin expression in nerve system and stem cells

- Pr. V Moura-Neto Universidade Federal do Rio de Janeiro, Brazil

- Pr. R Robson University of Iowa USA

Mechanisms underlying cachexia

- Pr. S Adamo Sapienza University of Rome, Italie

- Pr. M Rocchi, University of Urbino (IT)

- Pr. D Guttridge, Ohio State University, Columbus (OH), USA

- Pr. U Carraro, University of Padua (IT)

- Dr. M Tatullo, Calabrodental Clinic, Crotone (IT)

  • National collaborations

- Dr. B Escoubet, INSERM Hôpital Bichat

- Dr. P Lacolley, INSERM U961, Nancy

- Dr. L Loufrani, INSERM Angers

- Pr. A Ferry, Institut de Myologie, Paris

- Dr. JL Samuel, INSERM, Paris

- Dr. Ventura-Clapier, INSERM Chateney-Malabry;

- Prs. B Friguet and O Agbulut, UPMC