Cellules souches et biothérapies

Les pathologies cardiovasculaires sont une cause majeure de morbidité et de mortalité dans les pays industrialisés et ne cessent d’augmenter du fait du vieillissement progressif de la population.  La thématique de recherche de notre équipe s’inscrit résolument dans cette problématique majeure de santé publique. 

Notre objectif fondamental consiste à étudier les mécanismes moléculaires et physiopathologiques impliquées dans le développement des maladies cardiaques afin de développer des stratégies thérapeutiques innovantes pour ces pathologies. Nous abordons cet objectif par le biais de l’étude des cellules souches d’une part et par le développement conjoint de biomatériaux d’autre part. 

Plus précisément, à travers des approches multidisciplinaires nos objectifs sont :

  • d’obtenir des progéniteurs cardiaques capables de proliférer et de différencier en véritables cardiomyocytes ventriculaires à partir de cellules souches humaines;
  • de développer des biomatériaux offrant un environnement 3D propice pour la survie et la différenciation cardiaque;
  • d’étudier le comportement de ces progéniteurs cardiaques en réponse à différents stimuli physiologiques et pathologiques;
  • d’évaluer le potentiel thérapeutique des biomatériaux cellularisés.

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L’utilisation des cellules souches et des biomatériaux est devenue incontournable dans le domaine cardiovasculaire aussi bien au plan thérapeutique (médecine régénérative) que pour la création de modèles cellulaires pour étudier des pathologies et le vieillissement. L’utilisation de biomatériaux permet de créer un environnement biomimétique imitant la morphologie et les propriétés de la matrice extracellulaire du tissu à étudier ou à régénérer.

Le projet de l’équipe vise à élaborer des biomatériaux mimant la structure fibreuse et les propriétés mécaniques du tissu cardiaque.Dans ce cadre, nous développons tout d’abord différents biomatériaux composés de nanofibres des protéines de la matrice extracellulaires (e.g. le collagène). Dans un deuxième temps ces biomatériaux, biocompatibles et biodégradables, sont ensemencés avec des progéniteurs cardiovasculaires dérivés des cellules souches pluripotentes humaines. La création de ces biomatériaux cellulaires nous permettra d’une part de créer un modèle cellulaire pour étudier le comportement de ces progéniteurs cardiaque en réponse à différents stimuli physiologiques et pathologiques et d’autre part d’élaborer un produit utilisable en thérapie cellulaire pour des pathologies cardiovasculaires.

En effet, la thérapie cellulaire cardiaque représente un réel espoir pour l’amélioration de la fonction du myocarde chroniquement défaillant. Cependant, jusqu'à présent, les résultats cliniques des essais de thérapie cellulaire n'ont pas été à la hauteur des attentes soulevées par les études expérimentales qui les ont précédées. 

L'analyse des causes de ces résultats décevants a conduit à trois conclusions principales: 1) la réparation du myocarde endommagé devrait être plus efficace si l’on utilise des cellules dotées d'un fort potentiel de différenciation cardiomyogénique plutôt que les types cellulaires utilisés jusqu’à présent; 2) l'injection des cellules dans le tissu endommagé n'est pas une technique satisfaisante, principalement parce qu'elle implique une dissociation protéolytique des cellules qui induit leur mort par apoptose; 3) l'efficacité de la greffe des cellules est largement dépendante du taux de prise de greffe qui, à son tour, nécessite un apport sanguin adéquat à la survie du greffon.

Résultats importants

Afin d’apporter des réponses à ces trois problématiques, depuis 2009, nous sommes passés d'une thérapie cellulaire simple à une ingénierie tissulaire composite comportant l'utilisation de progéniteurs cardiovasculaires et de matrices biocompatibles qui apportent un soutien trophique à ces progéniteurs cardiaques.

Par ailleurs, nous avons pu montrer dans plusieurs travaux précédents, l’intérêt thérapeutique clair de cette approche.

Depuis 2011, l’équipe a mis en place un consortium multidisciplinaire impliquant trois autres laboratoires franciliens (Equipe du Pr. Philippe Menasché, Inserm U970 ; Equipe du Pr. Jérôme Larghero, Unité de thérapie cellulaire de l’Hôpital St-Louis et Equipe du Dr. Yong Chen, ENS, Paris) et une société pharmaceutique (Biom’up, Lyon). Ainsi, l’ambition du travail de l’équipe « Cellules Souches et Biothérapies », à l’interface de la biologie cellulaire et de la physique des biomatériaux, est de lever des verrous techniques limitant le succès de l’ingénierie cardiaque afin d’utiliser ces approches pour des applications aussi bien fondamentales que biomédicales.

Collaborations

  • Dr. Gillian Butler-Browne (Laboratoire Thérapies des maladies des muscles striés, UMR_S 974 Inserm/UPMC, Paris)
  • Pr. Louis Casteilla et Dr. Valérie Planat (UMR 5273 UPS, CNRS, EFS, Inserm U1031, STROMALab, Toulouse)
  • Dr. Yong Chen (ENS Paris, CNRS UMR 8640, Paris)
  • Dr. Yong Chen (Institute for Integrated Cell-Material Sciences, Kyoto University, Japan)
  • Dr. Catherine Coirault (Laboratoire Thérapies des maladies des muscles striés, UMR_S 974 Inserm/UPMC, Paris)
  • Pr. Thierry Delair (Laboratoire Ingénierie des Matériaux Polymères, CNRS UMR 5223, Lyon)
  • Dr. Julie Dumonceaux (Laboratoire Thérapies des maladies des muscles striés, UMR_S 974 Inserm/UPMC, Paris)
  • Pr. Arnaud Ferry (Laboratoire Thérapies des maladies des muscles striés, UMR_S 974 Inserm/UPMC, Paris)
  • Dr. Patricia Forest (Société pharmaceutique Biom’Up, Lyon)
  • Dr. Christophe Hourdé (Université Savoie, Chambery)
  • Pr. Jérôme Larghéro (Unité de Thérapie Cellulaire de l’Hôpital Saint Louis, Paris)
  • Dr. Zhenlin Li (Laboratoire Adaptation Biologique et Vieillissement, CNRS UMR 8256, Paris)
  • Pr. Christophe Magnan (Laboratoire Biologie Fonctionnelle et Adaptative, CNRS UMR 8251, Paris)
  • Pr. Philippe Menasché (Paris Centre de Recherche Cardiovasculaire, INSERM U970, Paris)
  • Pr. Fernando Rodrigues-Lima (Laboratoire Biologie Fonctionnelle et Adaptative, CNRS UMR 8251, Paris)
  • Pr. Guy Schlatter (Institut de Chimie et Procédés pour l’Energie, l’Environement et la Santé, CNRS UMR 7515, Strasbourg)
  • Pr. Patrick Vicart (Laboratoire Biologie Fonctionnelle et Adaptative, CNRS UMR 8251, Paris)
  • Dr. Claire Wilhelm (Laboratoire Matière et Systèmes Complexes, CNRS UMR 7057, Paris)