Neurophysiologie et comportements

Les projections dopaminergiques (DA) du mésencéphale (comprenant l'aire tegmentale ventrale et la substance noire) vers le striatum et le cortex frontal jouent un rôle majeur dans les actions comportementales contrôlées par la récompense et dans la formation des habitudes. Le système dopaminergique est également impliqué dans les addictions.

En utilisant une combinaison d'analyses comportementales, d’enregistrements éléctrophysiologiques in vivo et in vitro, d’outils génétiques, optogénétiques et opto-chimiques, nous analysons :

  • le rôle de la modulation nicotinique dans le contrôle de l'activité des neurones DA et 
  • les modifications de la dynamique des réseaux DA lors des différentes étapes menant à la dépendance à la nicotine, en incluant les facteurs génétiques et environnementaux, et les conséquences de ces modifications sur la prise de décision.
  • L'équipe a créé un outil nommé MouseTube. MouseTube est une base de données pour stimuler l’échange et le partage entre membres de la communauté scientifique des enregistrements de vocalisations ultrasonores de souris. MouseTube permet de trier les fichiers d’enregistrements de vocalisations par lignée de souris, par individu ou par contexte d’enregistrement pour faciliter les comparaisons des vocalisations. Cette application open data a pour vocation de dynamiser la connaissance concernant la communication ultrasonore chez les souris. Cliquez sur le lien et visionnez la courte vidéo de présentation pour avoir une vue d’ensemble de l’organisation de mouseTube et des défis soulevés par cette application.

En savoir plus...

L’addiction au tabac est un problème de santé publique majeur. Dans le laboratoire, nous abordons une série de questions concernant le rôle des récepteurs nicotiniques (nAChRs) dans les mécanismes sous-tendant les modifications des prises de décisions consécutifs à la prise de drogue. Un cadre théorique important suggère que les drogues addictives modifient les caractéristiques de l'activité dopaminergique dans la signalisation de la récompense et la prise de décision. En utilisant des approches comportementales, électrophysiologiques (in- et ex-vivo), des outils génétiques permettant de modifier l’expression des nAChRs, de l’optogenetique ou de l’optochimie pour contrôler spécifiquement des sous-réseaux, nous analysons les modifications de la dynamique des réseaux DA dans les différentes étapes menant à la dépendance à la nicotine.

Résultats importants

Nous avons récemment mis en évidence la contribution respective des nAChRs sur les neurones DA et GABA de la VTA (Tolu et al., Mol. Psy. 2013). En exprimant spécifiquement ces récepteurs sur les neurones DA, sur les neurones GABA ou sur les deux populations chez des souris qui n'ont plus ces récepteurs nous avons pu montré que le renforcement est:

  • renforçant mais à court terme lorsque seule la population DA est activée
  • aversif quand seule la population GABA est activée
  • renforçant mais à long terme lorsque les deux populations sont activées. Ce scénario où neurones DA et GABA participent à la réponse met en évidence le rôle de l'organisation des circuits locaux et donc un effet de circuit dans la réponse à la nicotine.

Cette étude souligne aussi l’importance des neurones GABA dans les effets de la nicotine. Finalement, plusieurs études de génétiques humaines ont identifié des polymorphismes corrélés avec l'usage du tabac. Parmi l’ensemble des polymorphismes identifiés, la mutation D398N de la sous-unité α5 est la seule à modifier la séquence protéique du nAChR. Il est également le plus corrélé à de très fortes consommations de tabac.

Nous avons analysé le rôle de cette sous-unité α5 et des polymorphismes chez des souris mutantes. Les résultats obtenus montrent que la mutation abaisse fortement la sensibilité à la nicotine du système DA (Morel et al. Mol. Psy. 2014). En conséquences, les souris porteuses de cette mutations s’auto-administrent des doses de nicotine beaucoup plus importantes que les souris sauvages.

Ces résultats définissent ainsi un lien essentiel entre un marqueur de prédisposition humaine, son expression dans les neurones dopaminergiques et consommation de nicotine.

Projets

Nous continuons à analyser les circuits de l'addiction à la nicotine. Quatre axes particuliers sont développés :

  • Dans un premier temps nous cherchons à disséquer le contrôle nicotinique du système DA. Pour cela, nous développons de nouvelles stratégies photochimiques permettant d’activer/inactiver optiquement des sous-types de nAChRs dans des populations neuronales ciblées et in vivo (Kramer et al. Nat. Neurosc. 2013).
  • Le deuxième axe renvoie à l'existence de sous-réseaux fonctionnels de neurones DA au sein de la VTA et l'effet de l'exposition chronique à la nicotine sur ces sous-réseaux.
  • Le troisième axe s’intéresse aux facteurs génétiques et environnementaux augmentant le risque de consommation de nicotine et d’alcool. Stress et alcool sont particulièrement étudiés. Nous étudions le rôle de sous-unités spécifiques dans les effets aigus et chroniques de la nicotine chez des souris délétées pour ces sous-unités et plus particulièrement les variants identifiés dans des études de génétiques humaines.
  • La dernière question concerne le rôle des sous-réseaux DA dans l'apprentissage par renforcement et l'exploration, les modifications de leur dynamique induites par l’exposition à des drogues et les conséquences sur la prise de décision.

Collaborations

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Présentation de l'outil

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