Génétique de l'autisme

L'architecture génétique des troubles du spectre autistique (TSA) est très hétérogène et implique des centaines de loci, chacun représentant une très faible fraction de cas. 

Aujourd’hui, l'étiologie génétique est identifiée chez ~20 % des patients, incluant des réarrangements chromosomiques, des maladies monogéniques ou des variations du nombre de copies de gènes (copy number variants, CNVs). Ces anomalies sont rares voire uniques ; la plupart sont de novo ou liées à l’X chez les garçons, mais peuvent être aussi héritées avec une pénétrance incomplète ou une expressivité variable.

Nos recherches visent à mieux comprendre l’étiologie génétique des TSA et notamment la contribution des variants rares. En utilisant une évaluation clinique approfondie, un criblage des syndromes génétiques, le séquençage ciblé de gènes candidats et l’analyse pangénomique des CNVs, nous avons identifié l’étiologie chez près de 20 % des sujets de notre cohorte et mis en évidence de nouveaux gènes impliqués dans les TSA. Pour les meilleurs gènes candidats, nous effectuons des études fonctionnelles in vitro et in vivo afin de valider leur implication dans la pathologie et comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-tendant les TSA et les autres troubles neurodéveloppementaux.

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Les troubles du spectre autistique (TSA) sont caractérisés par des déficits dans la communication sociale et par des comportements et des intérêts restreints et répétitifs. L'architecture génétique des TSA est très hétérogène et implique des centaines de loci, chacun représentant une très faible fraction des cas. Aujourd’hui, l'étiologie génétique est identifiée chez environ 20 % des patients, incluant des réarrangements chromosomiques, des maladies monogéniques ou des variations du nombre de copies des gènes (copy number variants, CNVs). Toutes ces anomalies sont rares voire uniques ; la plupart sont de novo ou d’hérédité maternelle liée à l’X chez les garçons, en accord avec la sélection négative contre les variants délétères à effet majeur. Les variants pathogéniques peuvent aussi être hérités et sont souvent associés à une pénétrance incomplète ou une expressivité variable. Tous les gènes et loci impliqués dans les TSA sont également impliqués dans la déficience intellectuelle, ce qui indique que ces deux troubles neurodéveloppementaux ont des bases génétiques communes. De même, de nombreux gènes impliqués dans l'épilepsie peuvent également être à l'origine des TSA. Ces observations indiquent que les mutations de ces gènes provoquent un continuum de troubles du développement neurologique qui se manifeste de différentes façons en fonction d'autres facteurs génétiques, environnementaux ou stochastiques.

Nos recherches sont orientées vers l'identification des gènes impliqués dans les TSA et la compréhension des mécanismes physiopathologiques sous-jacents. Grâce à une évaluation clinique approfondie, un criblage des syndromes génétiques et des syndromes de microdélétion et microduplication, le séquençage ciblé de gènes candidats et l’analyse pangénomique des CNVs, nous avons identifié l’étiologie chez 20 % des sujets de notre cohorte, ayant tous reçu auparavant un diagnostic de TSA “idiopathique”. Notre travail a contribué à dissiper l'idée que l'autisme est une maladie unique, comme généralement supposé, en démontrant qu'il est une manifestation comportementale de troubles génétiques et génomiques très divers.

Résultats importants

Nos recherches et celles de nos collaborateurs ont mis en évidence des gènes impliqués pour la première fois dans l'autisme, comme la neurexine NRXN1 (molécule d'adhésion cellulaire impliquée dans la synaptogénèse) (Szatmari et al., 2007), SHANK3 (protéine d'échafaudage synaptique responsable des manifestations du syndrome de délétion 22q13) (Durand et al., 2007) et SHANK2 (Pinto et al., 2010). Les mutations de ces gènes soulignent le rôle crucial de la formation et la fonction des synapses dans le développement de l'autisme.

Notre groupe est l'un des membres fondateurs de l'Autism Genome Project (AGP), un consortium international visant à identifier les facteurs génétiques sous-tendant l'autisme à travers l'étude de près de 3000 familles. L'AGP a effectué le premier criblage pangénomique de CNVs dans l'autisme chez plus de 1000 familles à cas multiples (Szatmari et al, 2007) et publié les plus grands criblages de CNVs à haute résolution dans les TSA (Pinto et al, 2010; 2014), soulignant la contribution importante des CNVs rares dans l'autisme et impliquant plusieurs gènes nouveaux ainsi que de nombreux gènes candidats. L'ensemble de nos résultats suggère que les variants rares impliqués dans les TSA impliquent collectivement des centaines de gènes. Malgré cette hétérogénéité, de nombreux gènes convergent vers des voies fonctionnelles interconnectées fournissant des cibles diagnostiques et thérapeutiques.

Pour les meilleurs gènes candidats identifiés grâce à l'analyse des CNVs rares, nous effectuons des études fonctionnelles in vitro et in vivo afin de valider leur implication dans la pathologie et comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-tendant les TSA et les autres troubles neurodéveloppementaux.

Collaborations

  • Paris Autism Research International Study (PARIS). The PARIS study is an international collaboration initiated by Marion Leboyer in France and Christopher Gillberg in Sweden, to collect families with one or more children with an autism spectrum disorder in Europe and the USA. In France, children and adolescents are mainly recruited at the Hôpital Robert Debré, Paris (Dr. Richard Delorme); adult subjects are recruited at the Hôpital Henri Mondor-Albert Chenevier, Créteil (Prof. M. Leboyer).
  • Autism Genome Project (AGP). The AGP is an international consortium bringing together researchers from over 60 centers in the USA, Canada, and Europe with the aim of identifying the genetic factors underlying autism through large scale genome wide studies in >3,000 families with one or more affected children.
  • Dr Anne-Claude Tabet, Unité de Cytogénétique, Hôpital Robert Debré, Paris
  • Dr. Joseph Buxbaum, Laboratory of Molecular Neuropsychiatry, Department of Psychiatry, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York