Développement et dégénérescence des neurones moteurs spinaux

Notre équipe s’intéresse aux mécanismes cellulaires et moléculaires sous-tendant la croissance axonale des neurones moteurs spinaux (NMS) vers leurs cibles musculaires au cours du développement embryonnaire du poisson-zèbre.

Nous abordons cette problématique en explorant les conséquences d’un défaut de fonctionnement de ces circuits moteurs, via l’étude de gènes responsables d’un ensemble de maladies neurodégénératives, les paraplégies spastiques héréditaires (PSH). Parmi les nombreuses protéines impliquées dans les PSH, nos analyses fonctionnelles se sont jusqu’ici focalisées sur les protéines exerçant une activité dans le trafic membranaire et/ou la régulation de la dynamique des microtubules, comme la spastin et l’atlastin, afin de déterminer l’influence de ces deux processus cellulaires et des acteurs moléculaires associés dans la croissance et la trajectoire axonales des NMS chez l’embryon de poisson-zèbre.

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Notre équipe s’intéresse aux mécanismes cellulaires et moléculaires sous-tendant la croissance axonale des neurones moteurs spinaux (NMS) vers leurs cibles musculaires au cours de l’embryogénèse du poisson-zèbre.

Nous abordons cette problématique en explorant les conséquences d’un défaut de fonctionnement de ces circuits moteurs, via l’étude de gènes responsables de paraplégies spastiques héréditaires (PSH). Les PSH englobent un ensemble hétérogène de maladies neurodégénératives rares caractérisées par une spasticité progressive des membres inférieurs. Parmi les nombreux gènes responsables de PSH, les gènes codant l’atlastin et la spastin sont fréquemment incriminés dans cet ensemble de neuropathies. Nous avons montré que l’atlastin mais également les deux isoformes de la spastin contrôlent, chacune à sa manière, la croissance axonale des NMS et ainsi la mobilité des larves.

Notre projet consiste maintenant à caractériser les défauts cellulaires et moléculaires consécutifs à la perte ou au gain de fonction de ces deux protéines, mais également de leurs partenaires d’interaction et de protéines apparentées. A plus long termes, l’objectif de notre recherche sera de comprendre comment ces acteurs moléculaires, impliqués dans le trafic membranaire ou la régulation du cytosquelette de microtubules, intègrent les signaux de guidage extracellulaires pour conduire les cônes de croissance vers leurs cibles musculaires spécifiques selon une trajectoire bien définie.

Résultats importants

Notre étude initiale de la fonction de l’atlastin au cours du développement du poisson-zèbre a montré que cette GTPase membranaire contrôle la trajectoire axonale des NMS et la mobilité des larves en inhibant la voie des ‘Bone Morphogenetic Proteins’ (BMP).

Nous avons également établi que les deux isoformes majoritaires de la spastin contribuent de manière différente à la croissance et au guidage des axones des NMS. En collaboration avec l’équipe d’Evan Reid (University of Cambridge, UK), nous avons confirmé le rôle longtemps pressenti de la spastin dans le trafic endosomal, et avons plus précisément démontré son implication dans la dégradation et le recyclage endocytiques.

Enfin, nos analyses fonctionnelles préliminaires des ATPases apparentées à la spastin ont permis derévéler que la fidgetin-like 1 et la p60-katanin jouent également un rôle crucial dans la navigation axonale des NMS chez l’embryon de poisson-zèbre en régulant la dynamique des microtubules.

Projets

Nous avons montré que la perte de fonction de l’atlastin s’accompagne de défauts sévères de l’architecture axonale des NMS, d’un déficit marqué de la mobilité larvaire, et d’une suractivation de la voie des BMP dont l’inhibition artificielle réverse le phénotype axonal et moteur.

De plus, d’autres protéines de PSH (spastin, NIPA1 et spartin) seraient également impliquées dans cette voie de signalisation dans des cellules en culture ou chez la drosophile.

Notre programme de recherche consistera donc à:

  • élucider comment l’atlastin inhibe la signalisation des BMP
  • caractériser les cibles et mécanismes moléculaires qui, en aval de la voie des BMP, pilotent le guidage axonal des NMS
  • déterminer si ces autres protéines de PSH, et en particulier les partenaires d’interaction de l’atlastin dont la spastin, régulent la signalisation des BMP au niveau des NMS de téléoste.
  • Enfin, notre analyse fonctionnelle de la spastin et de son activité dans la dynamique des microtubules nous a incités à étudier les rôles différentiels et liens potentiels des autres ATPases de la même famille, dont la katanin-p60 et la fidgetin-like 1, au cours du développement des NMS.

Chef d'équipe

Chercheurs / Enseignants Chercheurs

Doctorants

Ingénieurs / Techniciens

Etudiants M2

RecrutementThèses et stages

Publications

1. Fassier C, Hutt JA, Scholpp S, Lumsden A, Giros B, Nothias F, Schneider-Maunoury S, Houart C & Hazan J. Zebrafish atlastin controls motility and spinal motor axon architecture via inhibition of the BMP pathway. Nat Neurosci. 2010,13:1380-7.

2. Allison R, Lumb JH, Fassier C, Connell JW, Ten Martin D, Seaman MN, Hazan J & Reid E. An ESCRT-spastin interaction promotes fission of recycling tubules from the endosome. J Cell Biol. 2013, 202:527-43.